2022 SABCS | 东风今已至，再绿湖上山——CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的新动态！

日前2022年第45届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）顺利召开。SABCS是全球乳腺癌领域规模最大、水平最高，也是最具影响力的国际性学术会议之一，每年有来自全球90多个国家医师和研究人员分享有关乳腺癌和癌前乳腺疾病的基础科研、转化科学和临床研究等方面最前沿的信息。

精准诊疗时代下，新型药物相继涌现，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗以其独特优势开启了激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌靶向治疗的新高潮。那么本次大会上有哪些关于CDK4/6i的热点研究及报告？在2022 SABCS刚刚结束的当下，我们特带大家“一文尽知天下事”，足不出户享受这场“学术饕餮盛宴”。

精选研究一（P4-01-19）

在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂使用情况的真实统计数据——关注年龄组别差异

随着诊疗技术的发展，CDK4/6i在一线治疗中应用的理念得到不断推广。为探究年龄是否是CDK4/6i的使用情况的潜在影响因素，相关研究人员对数据库进行回顾性分析。

在2015年至2021年期间，在美共313,978例接受一线治疗的晚期乳腺癌患者。全国一线CDK4/6i联合治疗的患者比例从2015年的20%(N=27,063)显著提高到2021年的53%(N=54,023)。2021年在研究者所在中心中，18~49岁患者中接受CDK4/6i治疗占比最高，为82%。

最后研究人员指出，尽管长期来看在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中应用一线CDK4/6i联合治疗得以推广，但药物的总体使用情况仍不理想。分析阻碍药物使用的原因对于改善药物使用情况保证药物有效利用至关重要。

更值得关注的是，如今乳腺癌呈现出年轻化趋势，而此类乳腺癌表现出更强的侵袭性以及更高的复发转移概率，更迫切地需要CDK4/6i一类的药物带来治疗曙光。令人欣慰的是，可以看到在这一人群中CDK4/6i的使用率相较于其他年龄段也是最高的。相比而言，我国年轻乳腺癌接受这类药物的比例仍然较低。希望将来待有绝经前适应症的CDK4/6抑制剂获批后可有效改善这一情况。 

精选研究二（OT1-14-01）

哌柏西利治疗局部晚期或转移性乳腺癌的有效性和安全性：一项多中心的真实世界研究

为了评估哌柏西利在局部晚期或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性，研究入组267例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，其中一线、二线和三线治疗各占约1/3（32.83%、31.32%、38.85%）。30.34%的患者有肝转移，35.47%的患者对既往内分泌治疗敏感，18.23%的患者出现原发性内分泌耐药，46.31%的患者存在继发性内分泌耐药。

研究显示中位PFS为12.67个月(95% CI 11.51-13.92)，中位总生存期(OS)未达到。总有效率(ORR)为25.84%，疾病控制率(DCR)为78.62%。与治疗有关的主要不良事件为中性粒细胞减少(91.38%)、白细胞减少(90.09%)、贫血(43.78%)和低血小板计数(37.93%)。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少(55.61%)。研究在真实世界中验证了CDK4/6i的疗效。

精选研究三（GS1-09）

MonarchE研究总生存期中期分析：CDK4/6i+内分泌治疗在HR+/HER2-、淋巴结阳性，高危早期乳腺癌中的应用

既往研究表明，阿贝西利联合标准内分泌治疗（ET）可显著改善HR+/HER2-、淋巴结阳性高危早期乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期（IDFS）和无远处复发生存期（DRFS）。本次大会中期分析结果再次凸显了CDK4/6i在早期乳腺癌中的治疗价值，其4年IDFS和DRFS在所有预设亚组中都显示了获益；且尽管Ki-67指数具有预后性，但无论Ki-67指数如何，阿贝西利的获益均一致。虽然目前OS数据尚不成熟，但与ET单独使用相比，阿贝西利联合ET组观察到的死亡人数较少。数据进一步支持在ET基础上加用CDK4/6i辅助治疗HR+/HER2-/淋巴结阳性/高危早期乳腺癌患者。

精选研究四（P5-02-02）

ER+/HER2-转移性乳腺癌基因组图谱与既往CDK4/6i治疗的关系

为了解驱动CDK4/6i耐药性的分子过程，研究人员对1,853例ER+/HR2 晚期乳腺癌患者进行基因检测后发现，相较于未接受CDK4/6i治疗的患者，既往接受过治疗的患者在实体组织及液体活检中都表现出显著的ESR1突变率。在实体组织活检中，既往接受CDK4/6i治疗患者的CCND1、FGF3、FGF4和GATA3突变率更高，而TP53突变率却显著降低。但在多次测试调整后，基因突变趋势并不显著。CCND1、FGF3、FGF4和FGF19的改变均为拷贝数扩增，这可能与11q13的扩增相一致。后续的进一步研究将继续揭示上述基因变化趋势与CDK4/6i耐药性机制的相关性。

精选研究五（GS3-01）

Elacestrant可改善CDK4/6i耐药患者PFS，有望成ER+/HER2-晚期乳腺癌的治疗新选择

Elacestrant是一种新型口服选择性雌激素受体下调剂（SERD），EMERALD Ⅲ期试验评估了elacestrant作为ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的二线或三线单一疗法的疗效。研究入组了既往CDK4/6i经治的患者，其主要研究终点为总人群的无进展生存期（PFS）和携带雌激素受体α（ESR1）突变患者的PFS。本次大会公布了既往CDK4/6i治疗持续时间对研究结果的影响。研究结果显示，既往CDK4/6i使用持续时间与PFS结果呈正相关，既往CDK4/6i治疗的时间越长，elacestrant组的PFS优势越明显；而安全性数据与此前数据一致。该研究证实elacestrant对PFS的改善作用与既往CDK4/6i的使用持续时间呈正相关，为ER+/HER2-乳腺癌治疗提供了新选择。

总结

自1896年卵巢切除术问世的百余年来，对于HR+/HER2-复发转移性乳腺癌的治疗手段主要以化疗、内分泌治疗和靶向治疗为主。近年来CDK4/6i的问世深刻改变了HR+/HER2- 晚期乳腺癌的治疗格局，如今国内外各大指南均推荐，对于此类患者，应当以内分泌治疗单药或联合CDK4/6i作为初始一线治疗，且应当考虑权衡患者绝经状态、辅助治疗药物、无病生存时间以及器官功能选择合适的个体化治疗方案。而CDK4/6i在晚期乳腺癌中发挥着举足轻重的作用，研究者也在积极探索这类药物在早期乳腺癌患者中的使用情况。

与此同时，CDK4/6i作为内分泌耐药“克星”在多项临床试验中展现出了积极疗效，但实际上后续一系列问题（如CDK4/6i耐药等）在CDK4/6i应用过程中也受到了研究人员的重视。相信随着相关探索的不断细化深入，如通过对不同治疗人群细分（年龄分布、绝经状态、治疗过程等），未来也将有更多患者从科学研究及临床实践中获益；而我们也理性地看待当下研究，积极寻找靶点创新差异化，探索更高质量研究设计用以指导临床。

MCC号KIS22121156有效期2023-12-15，资料过期，视同作废。