胃来献锋(十)｜林小燕教授：重温经典，深度点评晚期胃癌一线治疗研究PFS和OS双终点获益的临床意义

2021年8月，基于CheckMate-649研究结果，纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃^®）成为中国第一个获批晚期胃癌一线治疗全人群适应症的PD-1抑制剂。鉴于胃癌免疫治疗的突破性进展，【胃来献锋】栏目特邀各个领域的专家对胃癌免疫治疗前沿文献和研究进行解读，助力提高免疫治疗在中国胃癌临床中的规范化应用。

第十期《胃来献锋》栏目特邀福建医科大学附属协和医院林小燕教授回顾经典的CheckMate-649研究及它给晚期胃癌一线治疗带来的格局影响。

医脉通：2021年CheckMate-649研究全球数据首次在医学顶级期刊 Lancet上发表， OS和PFS双终点同时获益，请您先从研究设计的角度回顾一下CheckMate-649研究？

林小燕教授：

近年来免疫治疗在肿瘤中取得长足进步，但在胃癌的探索之路上稍显坎坷，多个免疫治疗研究纷纷折戟，直至CheckMate-649研究的成功，该研究数据的发表在胃癌领域掀起一场时代飓风，也为晚期胃癌患者带来一丝生存希望。我们医院单位也有幸作为中国PI之一最早参与了此项研究中。

CheckMate-649是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究，研究纳入1581例既往未经治疗、HER2阴性、不可切除的晚期或转移性胃癌、胃食管结合部腺癌和食管腺癌成人患者，按1:1随机分配至纳武利尤单抗（360mg Q3W或240mg Q2W）联合化疗（XELOX Q3W或FOLFOX Q2W）组或单纯化疗组，治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。纳武利尤单抗最多给药2年¹。

图1：CheckMate-649研究设计

值得一提的是，CheckMate-649研究一开始就采用了PFS、OS双终点设计。既考虑到OS是临床研究的金标准，是临床医生和患者最关注的终点，也是药监机构非常认可的终点，又考虑到PFS具有非常重要的临床意义，能够评价治疗方案能否延缓肿瘤进展和提高患者生活质量。OS和PFS双终点的设计意味着统计学要求更高，其中两个关键要求是：①在不同研究终点之间合理分配α值；②针对每个研究终点计算样本量，确保有足够的统计学效能得出确证性结论。对于确证性的注册III期关键研究，整体α值只有0.05，如果采用双终点的话，则意味着每个终点初始分配的α值会更小，因此每个终点成功的难度相比单终点更大。正因如此，如果能够同时达到双终点，那么其临床意义可能会更加重要。而且只有参与了α值分配并计算样本量的研究终点，才能够给出确证性结论，用来支持适应证获批，没有参与α控制的研究终点不能用于支持药品说明书声称的获益。

CheckMate-649研究的双终点设计就符合上述要求，研究将整体的α值在PFS和OS之间进行分割，PFS和OS初始分别分得0.02和0.03。同时从样本量方面考虑，针对OS和PFS终点，该研究都有足够的统计学效能下确证性的结论。在这样情况下得到的OS和PFS阳性结果结论无疑是更加可信的。最终CheckMate-649研究不负众望，纳武利尤单抗凭借出色的疗效，两个终点均满足了统计学的要求并达到了预设的终点，且均为最高等级证据。

在2021年《Lancet》上发表的该研究全球人群结果表明，中位随访12.1个月时，在主要终点CPS≥5人群中，纳武利尤单抗组和化疗组的中位OS分别为14.4个月和11.1个月（HR=0.71, 98.4%CI: 0.59-0.86; p<0.0001），中位PFS分别为7.7个月和6.05个月（HR=0.68, 98%CI: 0.56-0.81; p<0.0001）。在次要终点CPS≥1和所有随机化人群（ITT）中，纳武利尤单抗联合化疗相比化疗在OS和PFS的获益也都有显著改善。由于疗效非常好，OS和PFS在中期分析时已经达到了阳性结果，研究提前获得成功。

图2：CheckMate-649全球研究在CPS≥5人群中的OS和PFS（随访时间12.1个月）

医脉通：当面对晚期胃癌患者选择不同的一线免疫治疗药物时，您会更看重和比较研究的哪些研究指标？OS还是PFS？您的综合考量是什么？

林小燕教授：

首先，晚期胃癌患者一线治疗方案的选择对其能否在全程管理中实现最大获益至关重要。众所周知，胃癌患者在接受一线治疗后，一旦发生进展，生活质量将会明显恶化。既往晚期胃癌治疗注册研究，包括RAINBOW、REGARD、ABSOLUTE研究的事后分析显示，在几乎所有的QOL指标上，疾病进展（PD）患者的生活质量全部劣于其他患者，特别是在角色认知功能、身体机能等方面下降尤为明显^2-3。此外，胃癌患者接受一线治疗的比例最高，患者一旦发生进展，有意愿且能够接受后线治疗的患者比例将会骤降，有数据表明仅为32%左右，而且治疗线数越后，接受治疗的患者比例越低⁴。所以正确的一线用药才能保证患者在全程管理中实现最大获益。在选择方案时，除了需要考量延长患者生存和提高患者生活质量以外，尽可能久地将患者“保留”在前线的治疗阶段也是重要的治疗目标。

因此关于看重OS还是PFS，我认为OS反映患者总生存，肯定是评估治疗方案对患者最终获益的金标准。但是在临床工作中这个指标可能存在局限性。以一个例子简单说明：在肿瘤研究中，两位采取相同一线治疗的患者，如果他们对后线治疗的响应存在差别，那么这两位患者的OS也会有比较大的不同。如果此时将OS作为判断药物获益的指标，可能会存在偏倚。因此我更看重药物在胃癌晚期一线PFS的结果，PFS不会受到治疗方案交换和后线治疗的影响，是最为直接、纯粹反映一线治疗方案疗效的指标。

在CheckMate-649中国亚组结果中，CPS≥5人群中纳武利尤单抗组和化疗组的中位PFS分别为8.5个月和4.3个月⁵（HR=0.51），全人群中纳武利尤单抗组和化疗组的中位PFS分别为8.3个月和5.6个月（HR=0.57），相比全球人群获益趋势更加明显。我想通过纳武利尤单抗联合化疗的治疗方案，能够让晚期胃癌一线患者疾病进展风险降低约50%，这是非常了不起的突破。

图3：CheckMate-649研究中国亚组 CPS≥5人群(左)和全人群群(右)中的PFS（随访时间25.1个月）

专家总结

1. CheckMate-649研究双终点设计科学严谨，OS和PFS均取得阳性结果，临床获益显著。

2. PFS可以直接反映晚期胃癌一线治疗疗效，正确一线用药有助于胃癌全程管理，使患者获益最大化。

参考文献：

1.Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et  al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27–40.

2.Chau I, Fuchs CS, Ohtsu A, et al. Association of quality of life with disease characteristics and treatment outcomes in patients with advanced gastric cancer: Exploratory analysis of RAINBOW and REGARD phase III trials. Eur J Cancer. 2019 Jan; 107:115-123.

3.Fujitani K, Shitara K, Takashima A, et al. Effect of early tumor response on the health-related quality of life among patients on second-line chemotherapy for advanced gastric cancer in the ABSOLUTE trial. Gastric Cancer. 2021 Mar; 24(2): 467-476.

4.Le DT, Ott PA, Korytowsky B, et al. Real-world Treatment Patterns and Clinical Outcomes Across Lines of Therapy in Patients With Advanced/Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2020 Mar;19(1):32-38.e3.

5.Lin Shen, Yuxian Bai, Xiaoyan Lin, et al.First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 2-year follow-up.ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2022 Abstr P-86.

1506-CN-2203115