马军教授：贝林妥欧单抗加入一线化疗巩固阶段显著改善MRD阴性B-ALL患者生存，有望成为Ph-B-ALL巩固治疗新标准

化疗是目前一线费城染色体阴性（Ph-）成人B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的常规治疗方案^[1]。虽然患者可以获得较高的完全缓解（CR）率，但复发率仍较高，即使获得微小残留病（MRD）阴性的患者，其长期生存也较差^[2]。贝林妥欧单抗已在复发/难治性B-ALL中显示出相较化疗显著的优越疗效及安全性^[3]。在2022年美国血液学会（ASH）年会上最新重磅摘要（Late breaking abstract LBA）环节中，口头报告了一项将贝林妥欧单抗加入化疗巩固，显著改善B-ALL患者生存的ECOG-ACRIN E1910研究。该重磅结果报告后立刻成为国内外专家关注的焦点。值此之际，诚邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授对该研究进行精彩点评。

方法 | 诱导和强化化疗后MRD阴性患者接受贝林妥欧单抗加入化疗巩固治疗

ECOG-ACRIN E1910研究是一项前瞻性，随机Ⅲ期临床试验，旨在评估新诊断成人Ph- B-ALL患者在诱导和强化化疗获得MRD阴性（<0.01%）后，贝林妥欧单抗加入化疗巩固相较于标准化疗巩固能否改善患者总生存（OS）。

研究纳入了30~70岁初诊Ph- B-ALL患者，患者依次接受如下治疗：①诱导化疗：采用E2993/UKALLXII临床试验中BFM样改良方案，为期2.5个月，<55岁患者加用培门冬酶，CD20⁺患者加用利妥昔单抗；②强化化疗：诱导治疗后获得形态学完全缓解（CR/CRi）的患者继续接受大剂量甲氨蝶呤和培门冬酶预防中枢神经系统疾病；③巩固治疗：流式细胞术评估患者MRD缓解状态，MRD阴性患者按1：1随机分配至标准化疗巩固组和贝林妥欧单抗+标准化疗巩固组。详见图1。④维持治疗：接受2.5年（从强化化疗开始计算）POMP方案（强的松、长春新碱、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤）维持治疗。

图1 ECOG-ACRIN E1910研究设计

贝林妥欧单抗+化疗组患者在完成2个周期贝林妥欧单抗治疗后，化疗组患者在完成强化化疗后，可根据医生判断决定是否行异基因造血干细胞移植。

结果 | 贝林妥欧单抗加入化疗巩固治疗显著改善MRD阴性B-ALL患者生存

研究自2013年12月17日启动，2019年10月15日截止，共488例患者接受诱导化疗。诱导化疗后CR/CRi率为81%（395/488），其中CR率为75%（364/488），CRi率为6%（31/488）。强化化疗后224例MRD阴性患者随机分配至贝林妥欧单抗+化疗组和化疗组，两组患者的基线特征平衡。

移植情况

两组中，各有22例（10%）患者桥接了异基因造血干细胞移植。80%的患者接受≥2个周期贝林妥欧单抗治疗。

生存情况

中位随访3.6年，56例患者死亡，贝林妥欧单抗+化疗组17例，化疗组39例。贝林妥欧单抗+化疗组患者的中位OS未达到，而化疗组为71.4个月，提示贝林妥欧单抗加入化疗巩固治疗显著改善MRD阴性患者生存，患者死亡风险降低58%（HR 0.42，95%CI0.24-0.75，p=0.003）。此外，贝林妥欧单抗加入化疗巩固治疗较化疗组降低了MRD阴性患者的复发风险，达54%（中位RFS：未达到 vs 22.4个月；HR 0.46，95%CI 0.27-0.78，p=0.004）。

图2 MRD阴性患者的总生存曲线

图3 MRD阴性患者的无复发生存曲线

结论 | 贝林妥欧单抗联合化疗方案有望成为B-ALL巩固治疗新标准

ECOG-ACRIN E1910研究第3次中期分析结果显示，新诊断Ph-B-ALL患者强化疗获得MRD阴性后，相较于单纯化疗巩固，贝林妥欧单抗加入化疗巩固方案可显著改善患者总生存期，降低复发风险。研究中未报告新的不良事件，整体方案安全性良好。基于此研究，贝林妥欧单抗加入化疗巩固方案有望改变治疗格局，成为30~70岁新诊断Ph-B-ALL患者巩固治疗的新标准。

大咖点评

ALL的治疗包括诱导治疗、缓解后治疗（巩固强化治疗和维持治疗、造血干细胞移植）以及中枢神经系统白血病的防治^[1]。对于新诊断Ph-B-ALL患者，若诱导缓解后MRD持续阴性，目前指南推荐多药联合化疗巩固后进入维持治疗^[1]。然而，标准化疗后成人患者的生存仍不理想，5年生存不足40%^[4]。

基于双特异性T细胞衔接系统开发的靶向CD3-CD19双特异性抗体──贝林妥欧单抗为B-ALL的治疗带来了新的选择^[3]。贝林妥欧单抗不仅在成人及儿童复发/难治性B-ALL的治疗中显示出相较化疗优越的疗效和安全性，在CR但MRD阳性患者中同样表现出了高效的清除MRD疗效，显著提高了患者深度缓解率，降低患者复发，延长了患者总体生存期^[3]。

MRD阴性患者后续治疗带来的生存获益尚不清楚，此次ASH公布的ECOG-ACRIN E1910研究给出了明确的答案。本研究是首个以MRD阴性患者为目标人群，贝林妥欧单抗加入化疗巩固治相较标准化疗巩固显著降低MRD阴性患者的复发和死亡风险，延长患者总生存期^[2]。此外，多项化疗序贯/穿插贝林妥欧单抗在新诊断Ph-B-ALL成人患者的一线治疗中亦显示出良好的疗效和安全性^[4]。这些研究结果将进一步推动贝林妥欧单抗在Ph-B-ALL疾病早期的应用。贝林妥欧单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及其他靶向治疗的研究也在进行中，相信随着临床研究的深入，贝林妥欧单抗必将更好地用于B-ALL的治疗，使更多患者获益^[3]。

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项

承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

参考文献:

[1] 中国临床肿瘤学会白血病专家委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022:26-29.

[2] Mark R. Litzow, Zhuoxin Sun, Elisabeth Paietta, et al. Consolidation Therapy with Blinatumomab Improves Overall Survival in Newly Diagnosed Adult Patients with B-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia in Measurable Residual Disease Negative Remission: Results from the ECOG-ACRIN E1910 Randomized Phase III National Cooperative Clinical Trials Network Trial. Abs LBA1. 2022 ASH.

[3] 中国临床肿瘤学会白血病专家委员会, 中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会, 中华医学会血液学分会. 双特异性T细胞衔接器治疗急性淋巴细胞白血病指导原则（2022年版）[J].中华血液学杂志,2022,43(6):448-455.

[4] Paul S, Kantarjian H, Jabbour EJ, et al. Adult Acute Lymphoblastic Leukemia[J]. Mayo Clin Proc. 2016 Nov;91(11):1645-1666.

“ASH军之鉴”栏目

2022年第64届ASH年会于12月10日~13日在美国新奥尔良以线下线上相结合的方式隆重召开。相比前两届，本届ASH有多位学者将在美国现场展示中国风采，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授共同推出“ASH军之鉴”，马军教授会在ASH现场，带来一线的中国专家口头报告速递、创新药物研究解读、临床研究热点讨论、ASH年度进展盘点等，全方位带您鉴赏ASH学术盛宴。