【醍醐音】之王永胜教授：行而不辍，未来可期，三阳性乳腺癌治疗的探索与曙光

作为乳腺癌分子分型中特殊的一类，三阳性乳腺癌（TPBC）对化疗、靶向治疗、内分泌治疗都具有敏感性。理论上联合治疗可能使患者获得更好的治疗效果，但是在实际的临床治疗中，TPBC的治疗并没有得到预期的结果。因此，如何有效合理地治疗TPBC成为乳腺癌治疗的热点之一。对此，医脉通特别邀请到山东省肿瘤医院王永胜教授为我们分享TPBC的治疗现状、相关研究进展以及临床治疗经验。

医脉通：TPBC因具有独特的生物学特征和临床特征，已逐渐引起临床医生的高度重视。结合临床经验，请您谈谈TPBC的治疗现状和临床治疗策略？

王永胜教授采访Q1

王永胜教授：TPBC是HER2阳性乳腺癌的特殊亚型，以雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性、Ki-67任意表达状态为特征，约占整体乳腺癌的10%-15%。其病理特征为肿瘤组织较大，脉管系统或神经浸润明显，容易出现腋窝淋巴结和远处转移，远处转移以骨转移较为常见¹⁻²。作为一种独特的分子亚型，中国女性中该类型乳腺癌的发病率明显高于国外，为12.6%～17.7%¹。与HER2过表达型乳腺癌相比，TPBC的平均发病年龄也明显较早( 48.0 岁 vs 54.3 岁，P＜0.05)，PIK3CA突变率高，TP53突变率低（30% vs 69%，P<0.001），mRNA和蛋白质表达水平显著较低³。超过40%的TPBC被归类为管腔A型，与其他分子亚型相比，HER2表达水平较低。

HER2+是乳腺癌预后不良的独立预测因子，而HR高表达则与较好的预后有关。因此TPBC的预后在总体上优于HR-/HER2+乳腺癌与三阴性乳腺癌（TNBC），但不及HR+/HER2-乳腺癌⁴。由于TPBC中HER2和HR介导的信号通路在多个环节存在交叉，所以形成了不同于其他分子亚型的药物反应及耐药机制。然而，缺少针对TPBC的大样本随机对照临床研究，给这部分群体的治疗选择增加了争议与不确定性。

鉴于TPBC受HR与HER2两条信号通路相互干扰，两者之间的交互作用使TPBC在抗HER2靶向治疗或内分泌治疗时产生耐药。因此，TPBC应进行个体化治疗，根据患者的特殊分型、肿瘤负荷、既往生存情况、是否存在内脏转移、肿瘤预期的生长速度以及对治疗的敏感性等因素进行综合考虑。总体而言，TPBC的治疗以抗HER2治疗作为主线，靶向治疗联合化疗是主要治疗策略，维持治疗阶段可考虑靶向治疗联合内分泌治疗⁵⁻⁶。

在新辅助治疗中，化疗联合抗HER2治疗是TPBC的主要治疗模式。但是TPBC对治疗的敏感性降低，新辅助治疗的病理学完全缓解（pCR）率低于纯HER2+患者。虽然内分泌治疗是HR+患者最重要的治疗方式之一，但目前并没有大型注册研究证实抗雌激素和抗HER2联合治疗方法是否可以在（新）辅助阶段给患者带来获益。目前TPBC的辅助治疗策略主要是抗HER2治疗联合化疗，序贯内分泌治疗维持。对于复发转移的TPBC，优先考虑抗HER2治疗联合化疗，部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在HER2靶向治疗的基础上联合内分泌治疗。对于HER2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用HER2 靶向治疗联合内分泌的维持治疗⁶。

医脉通：CLEOPATRA研究中的帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛的组合已经成为HER2+乳腺癌一线治疗的标准方案，该方案可谓是众多治疗方案中的“天花板”，现有的治疗方案难以超越。由于在研究开展时缺乏安全性数据，因此研究中不允许TPBC患者在维持 PH 期间合并使用内分泌治疗，对此您如何看待？在TPBC一线治疗时的内分泌治疗策略选择方面，您有哪些经验与大家分享？

王永胜教授采访Q2

王永胜教授：CLEOPATRA研究⁷⁻⁸是首个证明在曲妥珠单抗联合化疗的基础上增加帕妥珠单抗显著改善HER2+晚期乳腺癌长期生存的Ⅲ期临床试验，中位随访8.4年，妥妥双靶联合化疗相比曲妥珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位无进展生存期（PFS：18.7个月 vs 12.4个月, HR=0.69）和中位总生存期（OS：57.1个月 vs 40.8个月，HR=0.69），无论HR状态如何，均能获益。聚焦TPBC，妥妥双靶联合化疗的PFS及OS的HR分别为0.73和0.74。该研究一举奠定了妥妥双靶联合化疗在HER2+晚期乳腺癌的一线治疗地位。PUFFIN研究⁹是CLEOPATRA在中国的桥接研究，再次验证了妥妥双靶方案在中国患者中的疗效与安全性，针对HR状态的亚组分析与总体PFS结果一致。此外，多中心单臂PERUSE研究¹⁰的成熟结果同样证实了妥妥双靶方案的卓越疗效，总体中位PFS为20.7个月，无论HR状态或紫杉类药物的种类如何，中位PFS均相似；总体中位OS长达65.3个月；不同紫杉类药物，OS均相似，但在HR+患者中比HR-患者更有利。基于上述研究结果，国内外指南一致推荐妥妥双靶联合化疗作为HER2+晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案，也是TPBC患者的优先考虑方案⁵⁻⁶。值得注意的是，在CLEOPATRA研究⁷⁻⁸的主要入排标准中，允许晚期接受过内分泌治疗的患者入组，并不允许疾病进展前维持靶向治疗期间联合内分泌药物。

图1 CLEOPATRA研究中TPBC患者的PFS和OS结果

考虑到TPBC中ER与HER2信号通路存在crosstalk，单独抑制HER2可能使ER作为逃逸途径导致对HER2靶向药物耐药，两种通路同时被抑制可能代表克服单独靶向任一通路相关潜在耐药性的最佳治疗方法¹¹。袁中玉教授的Sysucc-002 研究¹²显示，曲妥珠单抗联合内分泌一线治疗TPBC的疗效不劣于曲妥珠单抗联合化疗，尤其是无病间期（DFI）>24个月的患者获益更显著（P=0.016），且毒副反应更低。PERTAIN是首个对曲妥珠单抗±帕妥珠单抗联合内分泌治疗TPBC进行探索的II期研究¹³，以是否接受诱导化疗作为分层因素。结果显示妥妥双靶联合内分泌治疗的PFS达18.89个月，与CLEOPATRA的18.7个月相当，而且双靶组显著延长患者缓解持续时间（DoR：27.10个月 vs 15.11个月，HR=0.57，P=0.0181）。而在针对是否接受诱导化疗的分析中，未接受诱导化疗的患者妥妥双靶联合内分泌治疗的PFS达26.6个月，接受诱导化疗的仅16.9个月。这在一定程度上提示，对于部分患者（如内分泌敏感，肿瘤负荷较小，没有内脏转移），无需诱导化疗即可从妥妥双靶联合内分泌治疗中获益。2020年ASCO年会公布的一项真实世界研究¹⁴也表明，在妥妥双靶的基础上维持内分泌治疗的PFS（28.8个月 vs 17.2个月，P=0.004）和OS（63.2个月 vs 34.3个月，P=0.005）显著优于不维持内分泌治疗。尽管在ALTERNATIVE研究¹⁵中，拉帕替尼＋曲妥珠单抗双靶联合内分泌治疗TPBC的PFS只有11个月，不过OS达到46个月，提示在TPBC中探索去化疗的治疗策略初见成效。

图2 PERTAIN研究中PH+AI治疗TPBC的PFS结果

我们可以看到，在多项研究中抗HER2联合内分泌治疗TPBC取得了相对不错的成绩，但目前抗HER2联合化疗仍是TPBC一线治疗的标准方案，维持治疗主要以靶向联合内分泌治疗作为更佳的选择。而对于部分不适合化疗或进展缓慢的患者，可以考虑抗HER2联合内分泌治疗。

关于内分泌治疗策略的选择，其实目前临床中可用的内分泌治疗药物相对较少，主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM，如三苯氧胺）、芳香化酶抑制剂（AI）和选择性雌激素受体降解剂（SERD，如氟维司群）。近年来，Giredestrant等新型口服SERD药物的出现又给内分泌治疗注入了新的活力。因为AI之后，氟维司群是单药内分泌治疗中非常重要的选择，然而肌肉注射存在一定的局限性，如患者依从性较差等。所以，新型口服SERD药物有望满足目前的临床需求。

Giredestrant（GDC-9545）是一种高效的非甾体口服SERD，通过与ER强效结合，导致ER无法激活靶向基因的转录，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导，抑制肿瘤细胞增殖¹⁶。临床前研究显示，Giredestrant暴露剂量6倍于氟维司群，30mg能达到接近完全ER结合（>90%）, 这充分显示其完全拮抗特征且可作用于与耐药相关的ER突变¹⁶⁻²⁰。Giredestrant支持每日一次口服给药，且在30mg剂量下，患者耐受性良好，并显示出良好的临床获益。

医脉通：除了新型口服SERD药物，妥妥双靶皮下制剂的出现也给乳腺癌的治疗添加了浓墨重彩的一笔。作为heredERA研究的中国Leading PI，请您谈谈将这两种新药联合应用的初衷是什么？该研究将会给临床实践带来哪些改变？

王永胜教授采访Q3

王永胜教授：自2012年开始，关键性CLEOPATRA 试验⁷⁻⁸证明了妥妥双靶联合细胞毒性药物多西他赛的双重HER2阻断的生存优势和可管理的毒性特征。已知HER家族和ER之间的cross-talk在细胞水平得到充分表征，由此单独抑制任一受体均与另一个受体上调相关，最终导致治疗耐药。既往在PERTAIN研究¹³中，与曲妥珠单抗+AI单药相比，加用帕妥珠单抗后PFS改善且耐受性良好，也证实了内分泌治疗联合双重 HER2 阻断的有益作用。

heredERA研究²¹是一项在既往未经治疗的HER2+/ER+局部晚期或转移性乳腺癌患者中评估在妥妥双靶皮下制剂（Phesgo）+诱导化疗（紫杉类）后Giredestrant与Phesgo联合治疗比较Phesgo（+/-内分泌治疗）的有效性和安全性的随机、开放性、多中心、注册的III期研究，全球共计划纳入730例患者，中国计划入组90例。2022年8月山东省肿瘤医院作为中国第一家中心启动研究，后续浙江省肿瘤医院、蚌埠医学院第一附属医院、湖南肿瘤医院、河北附院、天津肿瘤医院等26家中心也会参与其中。11月4日浙江省肿瘤医院入组了首例患者，最近山东省肿瘤医院也入组了本中心的首例患者。之所以开展这项研究是希望在TPBC晚期一线患者中明确Phesgo抗HER2治疗的基础上联合内分泌治疗的疗效，并且探索联合不同内分泌治疗药物的区别，为后续临床中TPBC治疗策略的制定以及内分泌治疗药物的选择提供指导。

图3 heredERA研究设计

以往内分泌治疗药物，如三苯氧胺、AI、氟维司群等均无法做到完全雌激素剥夺。而口服SERD药物Giredestrant可完全拮抗ER、阻断ER信号通路、并实现ER降解，从而抑制肿瘤细胞增殖，可能会为患者带来更多的获益。另外，Phesgo是帕妥珠单抗和曲妥珠单抗固定剂量组合皮下制剂，相比妥妥双靶静脉输注，Phesgo具有给药时间更短、治疗风险更低、侵入性更小、给药方式更加简单、便捷等诸多优势。FeDeriCa研究²²与PHranceSCa研究²³已相继证实Phesgo的疗效和安全性与妥妥双靶静脉输注相当，且患者更倾向于选择皮下制剂。

在这项heredERA研究²¹中，内分泌治疗升级成口服SERD，再联合一种靶向药物Phesgo，可以为TPBC的治疗带来新的选择，将会是TPBC治疗的一次重大变革，有望改变当前的治疗模式和临床实践，为患者和医护人员带来更加有效便捷的联合治疗选择，提升患者治疗体验和生存质量的同时，减轻医护人员的工作压力和医疗资源的占用。

医脉通：展望未来，您认为TPBC的发展趋势和突破方向有哪些，以及您有怎样的期待？

王永胜教授采访Q4

王永胜教授：TPBC的治疗必须考虑到双通路的特殊性。既往对TPBC的早期治疗，有过新辅助内分泌治疗联合靶向治疗的尝试，如ADAPT HER2+/HR+研究²⁴中，在T-DM1的基础上±内分泌治疗与曲妥珠单抗+内分泌治疗的疗效对比，结果发现与单药T-DM1相比，T-DM1+内分泌治疗并未显著增加pCR率，且疗效独立于绝经状态。因此，无论是新辅助、辅助，还是晚期，TPBC的治疗目前仍以抗HER2治疗为主线。如今随着靶向药物不断发展，CDK4/6抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用以及抗体偶联药物（ADC）相继应用于临床，也为我们提供了更多探索联合给药、造福患者的机会。

关于TPBC患者在抗HER2靶向治疗基础上强化内分泌治疗是否更优？有研究提示，HER2和ER信号通路的交互作用通过RB1来起作用，如果联合采用靶向RB1、ER和HER2的药物，可能可以达到协同效应。NA-PHER2研究²⁵可以证明这一假设，采用哌柏西利阻断RB1，氟维司群阻断ER，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗阻断HER2用于HER2+/ER+患者的新辅助治疗，妥妥双靶+氟维司群+哌柏西利治疗TPBC的pCR率达到27%，略高于NeoSphere研究²⁶中妥妥双靶+化疗治疗TPBC的pCR率（26%）。今年ESMO年会公布了MonarcHER研究²⁷的OS数据，也提示阿贝西利＋曲妥珠单抗±氟维司群与化疗＋曲妥珠单抗相比，数值上改善了TPBC晚期乳腺癌患者的总生存（31.1个月 vs 29.2个月 vs 20.7个月）。

在去化疗可能性的探索方面，PerELISA研究²⁸首次证明了绝经后TPBC患者经2周来曲唑治疗后，Ki-67降低(分子学缓解)的患者可在不进行化疗的情况下达到有意义的pCR率。今年ESMO年会更新了PerELISA探索性研究的结果²⁹，在2周来曲唑治疗后根据Ki67缓解选择的患者中，HER2DX pCR评分和HER2DX ERBB2评分与新辅助H+P+来曲唑(不含化疗)治疗后获得pCR的概率呈正相关。此外，刘彩刚教授进行了内分泌治疗联合靶向治疗用于TPBC的MUKDEN 01研究³⁰，结果发现与传统双靶方案的pCR率相似。

总而言之，从内分泌治疗联合拉帕替尼，到内分泌治疗+拉帕替尼联合曲妥珠单抗，如今发展到内分泌治疗联合双靶，或内分泌治疗联合双靶联合CDK4/6抑制剂，TPBC患者的PFS不断延长。如何更好地在HER2靶向治疗、内分泌治疗、化疗中选择更佳的治疗策略和组合从而使药物发挥最大作用仍是未来临床研究的重点。此外，针对TPBC预后或疗效预测的生物标志物（如IL-6、PIK3CA突变等）的研究也应得到重视，以助力于TPBC的危险分层和个体化的治疗。

随着整个乳腺癌治疗发展日新月异，不管是抗HER2治疗领域，还是内分泌治疗或其他靶向治疗领域的新药都层出不穷，包括前面提到的新剂型妥妥双靶皮下制剂、新型口服SERD Giredestrant，以及靶向PIK3CA突变人群的Inavolisib等等。未来希望这些创新治疗药物尽早在中国上市，为中国TPBC患者带来更有效、更便捷、更精准的治疗选择。

王永胜教授采访完整版

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