2022 ASH | 吴俣教授：适合移植和不适合移植NDMM治疗进展速递

美国血液学会（ASH）是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。本文盘点ASH年会中关于新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）治疗进展口头报告中的大会亮点，并特邀四川大学华西医院吴俣教授进行精彩解读，以飨读者！

【751 Oral】随机IV期真实世界研究¹：VMP和Rd治疗在真实世界老年不适合移植NDMM患者中具有良好疗效

该研究旨在比较VMP和Rd两种标准治疗方案在真实世界不适合移植（≥65岁或伴合并症）NDMM患者中的疗效和安全性。至数据截止共入组231例患者，随机分组接受9个周期VMP（n=114）或持续Rd（n=117）治疗。

结果显示，中位随访19个月，在意向治疗分析（ITT）人群中，VMP组和Rd组中位无进展生存期（PFS）分别为29.6个月和26.2个月（HR=0.82，95%Cl 0.51-1.31，P=0.41，图1A），但HR随时间推移并非恒定，在治疗的第一年间VMP较Rd治疗显示轻微获益（HR=0.65，95%Cl 0.36-1.19，P=0.16），治疗一年后持续Rd治疗显示轻微获益（HR=1.37，95%Cl 0.65-2.86，P=0.40）。亚组分析结果显示，对细胞遗传学高危患者而言，VMP较Rd治疗对PFS有较显著影响（HR=0.21，95%Cl 0.04-0.99），而在标危患者（HR=1.24，95%Cl 0.70-2.18）以及不同年龄、虚弱程度患者中，接受VMP和Rd组PFS未观察到显著差异。在ITT人群中，VMP组和Rd组的2年总生存（OS）率分别为89%和75%（HR=0.53；95%Cl 0.26-1.07，P=0.08，图1B）。

图1 真实世界研究中VMP/Rd疗效

该研究结果证实了VMP和Rd治疗在真实世界老年不适合移植NDMM患者中的良好疗效，其中包括约50%的虚弱患者。安全性数据与既往报道一致。值得注意的是，真实世界中仅有约1/3的患者能够按计划接受全剂量VMP或Rd治疗。尽管随访时间有限，但两组之间的OS差异可能与来那度胺治疗失败患者的预后较差有关。2022年7月后纳入的患者将被随机分为DRd和D-VMP组，未来将根据患者和疾病特征对达雷妥尤单抗加入后的结果进行分析，进一步指导治疗决策。

【472 Oral】MAIA研究虚弱亚组分析²：DRd方案高效可耐受，持续提高虚弱患者健康相关生活质量

DRd治疗改善了不适合移植NDMM患者的PFS和OS。研究者根据年龄、Charlson合并症指数和基线（BL）ECOG体能状态评分，对所有入组患者进行虚弱评估，评估结果显示虚弱患者数为341例(n[DRd/Rd]=172/169)。采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心调查问卷30项（EORTC QLQ-C30）评估患者报告结局（PRO），在BL、第1年的第3、6、9、12周期的第1天进行评估，此后每6个月评估一次，直至患者疾病进展。使用Kaplan Meier方法评估至首次恶化时间。

中位随访64.5个月时，与接受Rd治疗的患者相比，接受DRd治疗的虚弱患者在多个时间点上的EORTC QLQ-C30全球健康状况（GHS；图2A）评分和身体功能（第12周期时最小二乘均值较BL变化12.7[9.0–16.3] vs 9.8[5.9–13.7]）的改善更显著，在第48周期时仍能进行PRO评估的患者比例也更多（39% vs 17%）。DRd治疗后，患者的情绪功能、社会功能以及恶心、呕吐、疼痛症状均获得改善，且疼痛症状减轻程度较Rd治疗患者更明显（图2B）。DRd组至GHS、身体功能、疼痛和疲劳症状首次改善的中位时间较Rd组更短，至GHS、身体功能和疼痛症状首次恶化的中位时间更长（表1）。

图2 GHS（A）和疼痛症状（B）最小二乘均值变化

表1 EORTC QLQ-C30指标变化

DRd方案在所有患者中均显示出临床益处，包括虚弱患者。接受DRd治疗的虚弱患者报告显示，GHS和身体机能持续改善，在整个治疗期间疼痛显著减轻。此外，与Rd相比，继续接受DRd治疗的虚弱患者比例更高。DRd方案不仅在临床上有效，且可持续改善不适合移植NDMM虚弱患者的健康相关生活质量。

【569 Oral】III期IFM2017-03研究³：不长期联用地塞米松的DR方案能够给虚弱NDMM患者带来快速、深度缓解且具有良好的安全性

IFM2017-03研究旨在比较达雷妥尤单抗、来那度胺（DR）联合不长期使用地塞米松与Rd在虚弱NDMM中的疗效和安全性。研究共入组295例＞65岁且ECOG虚弱评分≥2分的NDMM患者，按1:2随机分组接受Rd或DR治疗（n=95/200；图3）。

图3 IFM2017-03研究设计

结果显示，与Rd相比，接受DR治疗患者的总缓解率（ORR；89% vs 77%，P=0.025）、12个月时达到非常好的部分缓解或更好的缓解（≥VGPR）率（58% vs 42%，P=0.013）以及微小残留病（MRD）阴性率（33% vs 18%，P=0.36）更高，达到VGPR的中位时间也更短（5个月 vs 11个月）。在按年龄、ECOG、Charlson合并症指数、ISS分期、细胞遗传学风险和肌酐清除率定义的所有亚组中，接受DR治疗的患者均能获益。

DR组患者发生≥3级血液学不良事件（AE）的比例更高，包括中性粒细胞减少症（Rd 15%，DR 44%，p<0.001）和贫血（Rd 2%，DR 11%，p=0.01），但两组发生≥3级感染的比例相似，Rd组为17%，DR组为13%（p=0.38）。两组中因AE而停药的受试者比例相似（Rd 16%，DR 13%，p=0.64）。

IFM2017-03研究结果提示，对于老年虚弱患者的治疗选择需更关注药物耐受性，患者长期使用地塞米松与多种不良反应相关，DR方案能够给虚弱NDMM患者带来快速、深度缓解且具有良好的安全性。

【251 Oral】AG MRD状态对预测患者ASCT后临床结局和指导后续治疗具有潜在价值⁴

研究者通过二代流式细胞术（NGF）检测干细胞自体移植物（AG）被骨髓瘤细胞和/或其前体的污染情况，评估AG MRD状态对自体造血干细胞移植（ASCT）后患者结局的预测价值。该研究共纳入119例NDMM患者，分别接受D-KRd（n=20）、KRd（n=38）、VRd（n=51）或其他诱导治疗（n=10）后序贯ASCT。

结果显示，四个诱导治疗组AG MRD阴性率分别为95.0%、78.9%、58.8%和50%。所有AG MRD阳性患者在ASCT前骨髓（BM）MRD也呈阳性，而71%的AG MRD阴性患者在ASCT前BM MRD呈阳性。在ASCT后3个月和1年，观察到AG MRD阴性患者的BM持续或转化为MRD阴性的比例高于AG MRD阳性患者（40% vs 9%）。

ASCT后中位随访40个月时，与AG MRD阳性患者相比，AG MRD阴性患者的PFS和OS均获得改善（3年PFS率 78% vs 54%；3年OS率 96% vs 82%；图4）。在AG MRD阴性患者中，四组3年PFS率分别为84%、79%、76%和60%，在AG MRD阳性患者中，3年PFS率分别为73%、57%和20%（无D-KRd）。

图4 AG MRD状态对ASCT后PFS和OS影响

在不同细胞遗传学风险分层的亚组分析中，AG MRD阴性组有或无高危细胞遗传学异常患者的3年PFS率分别为59%和90%，AG MRD阳性组分别为40%和67%。AG MRD阴性组的3年OS率为93%和100%，AG MRD阳性组分别为76%和84%。单因素分析显示细胞遗传学高危、R-ISS III期和AG MRD阳性是PFS的重要预后因素，多因素分析显示细胞遗传学高危是PFS的唯一显著预后因素。

研究结果显示，AG MRD阴性患者ASCT后PFS和OS均获得改善，支持AG MRD状态作为临床结局预后参数的潜在价值，对指导ASCT后治疗具有重要意义。

【758 Oral】英国OPTIMUM/MUKnine研究⁵：移植后长疗程Dara-VR(d)巩固治疗在超高危NDMM或原发浆细胞白血病患者中具有一定的疗效和安全性

OPTIMUM/MUKnine研究旨在通过持续Dara-VR（d）巩固治疗18个周期（6个周期Dara-VRd[巩固1]+12个周期Dara-VR[巩固2]），然后进行Dara-R维持治疗，降低超高危（UHiR）患者ASCT（前）后复发风险。

OPTIMUM研究共入组107例UHiR NDMM或原发性浆细胞白血病（PCL）患者，结果显示，中位随访40.0个月，中位PFS未达到，巩固治疗结束时即诱导治疗开始后30个月估计PFS率为77.0%，而Myeloma XI研究中UHiR患者30个月PFS率为39.8%，OPTIMUM和Myeloma XI研究的PFS曲线随时间推移逐渐分离，表明ASCT后持续巩固治疗对UHiR患者具有持续益处（图5）。

图5 OPTIMUM和Myeloma XI研究的PFS曲线

OPTIMUM研究中，80例患者完成巩固1，74例患者完成巩固2，疾病进展是试验中止的最常见原因。47例患者在巩固2结束时可评估MRD，其中44例（93.6%；占总体试验人群的41.1%）患者MRD阴性（灵敏度10^-5）。大多数患者ASCT后持续MRD阴性。

OPTIMUM/MUKnine研究结果显示，Dara-VR延长巩固治疗在超高危MM或PCL患者中具有一定的疗效和安全性。与之相似，MASTER研究6中超高危患者的24个月PFS率也可达到58%。

专家点评

在达雷妥尤单抗被推荐用于一线治疗之前，VMP和Rd方案曾是不适合移植NDMM患者的常用标准治疗方案，意大利随机RWE研究证实了VMP和Rd方案在现实生活中老年群体的疗效。就PFS而言，VMP和Rd方案在标危和不同虚弱程度患者中疗效相当，高危患者中从VMP治疗中获益更多。

达雷妥尤单抗给老年不适合移植NDMM患者带来生存获益以及生存质量的改善。MAIA研究的虚弱患者亚组中，DRd组相比Rd组有更高比例持续接受治疗，且接受DRd治疗的虚弱患者报告了总体健康状况和身体功能的持续改善以及治疗期间疼痛症状的显著减轻。法国专门针对虚弱NDMM的随机III期研究中，不长期使用地塞米松的DR联合方案显示出快速深度缓解和良好的安全性。

一线自体造血干细胞移植仍然是NDMM的标准治疗。对于适合移植NDMM，本次ASH的报道探索了新药背景下移植前诱导治疗、移植后巩固维持治疗的获益。纽约MSKCC的前瞻性研究显示，自体干细胞移植物的MRD阴性可以改善移植后的PFS和OS。英国针对超高危NDMM或原发浆白的OPTIMUM/MUKnine研究显示，在移植后接受18个周期的Dara-VR(d)持续巩固治疗可使预后极差的超高危患者获益。

吴俣 教授

四川大学华西医院血液科 主任医师，博士生导师，副主任/党支部书记

日本免疫学会会员

美国血液学会国际会员

国家自然科学基金一审专家

中华医学会血液学分会第十一届青年委员

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会MDS/MPN专家组副组长

中国抗癌协会少见浆细胞协作组副组长

中国抗癌协会第五届血液肿瘤分委会委员

《中华血液学杂志》编委会通讯编委

四川省抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员

四川省女医师协会血液学分会副主任委员

四川省医学会血液学分会委员

四川省医学会罕见病专委会常委

四川省卫健委学术技术带头人

四川省学术技术带头人

EM-119038 Approved Date：2022-12-12

仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播

本文仅用于医学、科学交流，可能涉及尚未在中国获批的产品和适应症

杨森公司不支持、不鼓励任何未被批准的药品使用

参考文献

[1]Bringhen S, et al. 2022 ASH. Abstract 751.

[2]Perrot A, et al. 2022 ASH. Abstract 472.

[3]Manier S, et al. 2022 ASH. Abstract 569.

[4]Nishimura N, et al. 2022 ASH. Abstract 251.

[5]Kaiser MF, et al. 2022 ASH. Abstract 758.

[6]Costa LJ, et al. J Clin Oncol. 2022 Sep 1;40(25):2901-2912.