吴开春教授：2021年度消化领域重要进展回顾

近两年，新冠疫情悄悄地改变了我们的距离，人人戴着口罩，很多重要国内外会议改为线上交流……在这种压力下，我们并未真正疏远，而是化机遇为挑战，以更积极、更优化的模式开展学术合作和信息分享，科学研究方向也从关注疾病转化为关注健康。在信息化社会和精准医学的时代背景下，国内外消化领域学者取得了多项重磅研究成果。本文从临床研究、基础研究、相关政策3个方面回顾盘点2021年度消化领域重要进展，展望未来发展方向，旨在为临床工作提供借鉴。

2. 干预前移，防重于治：肥胖和饮酒危害人体健康，2021年8月，Hepatology发表了基于英国国家生物样本库进行的酒精摄入、BMI与肝硬化发病率的相关性分析，发现有害饮酒量（BMI正常）人群肝硬化发病率是安全饮酒量的8.6倍，超重人群的肝硬化发病率是正常人群的3.7倍。肥胖不仅会影响自身健康，孕期肥胖还可能增加下一代罹患相关疾病的风险。2021年8月，Gut发表了一项基于人群的前瞻性队列研究，研究对象是1959—1966年在该城市接受产前护理的妇女，统计截止至2019年，发现孕期母体肥胖（BMI≥30 kg/㎡）会增加后代患结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的风险（HR=2.51，95%CI：1.05～6.02）。

不健康的饮食结构可能会成为相关疾病发生的危险因素。2021年12月，发表在J Crohns Colitis的一项基于荷兰人群的前瞻性队列研究显示，以大量摄入零食、预制餐、非酒精饮料、酱汁以及少量蔬菜和水果为特征的饮食模式与克罗恩病的发生相关，包含红肉、家禽和加工肉类的饮食可能与溃疡性结肠炎发生相关。2021年7月，Gastroenterology发表了一项基于特定受试者的前瞻性队列研究，通过统计其饮食习惯和肠道微生物，发现加工肉类摄入量高，混合蔬菜和豆类摄入量低可能导致肠道硫代谢相关微生物增多，从而增加患结肠腺瘤的风险。

3. 慢性疾病，精准治疗：随着工业化、信息化、人口老龄化的发展，慢性病已成为居民的主要死亡原因和疾病负担。非酒精性脂肪性肝炎已成为全球慢性肝病的首要病因。NEJM于2021年10月发表了泛PPAR激动剂lanifibranor治疗非酒精性脂肪性肝炎的Ⅱb期临床试验的结果，提示其有效率显著高于安慰剂组（55%比33%，P=0.007）。同年，Hepatology发表的PPARα和PPARγ双重激动剂saroglitazar治疗非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎患者的Ⅱ期临床研究结果显示，经16周治疗可显著改善患者的转氨酶异常、血脂异常、胰岛素抵抗和影像学肝脏脂肪含量。

近年来，The Lancet、J Clin Oncol分别发表了帕博利珠单抗（联合化疗）、纳武利尤单抗（联合化疗或伊匹木单抗）针对晚期食管癌的Ⅲ期临床试验结果，提出PD-1抗体联合化疗可延长患者生存期。2021年，JAMA发表的我国原研PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（联合化疗）治疗晚期食管癌的多中心Ⅲ期临床研究结果也支持这一结论。2021年FDA批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌。

近年来，针对炎症性肠病的药物治疗多集中在生物制剂和小分子药物，NEJM于2021年9月发表了相关综述，对不同药物的适应证及近期临床研究作以详细回顾。另有研究亦提出，不同生物制剂联用或生物制剂与小分子联用可使部分患者获益，可作为常规治疗失败后的一种选择，但其长期疗效和安全性有待进一步证实。

组学分析可为开展分子调控-表型间的关联机制研究筛选出重要基因、蛋白、代谢物或代谢通路，同时，亦可通过结合患者临床特征和发病结局的大数据分析构建风险预测模型。2021年8月，Gut发表了我国研究人员进行的一项研究结果，通过对粪便和血清的微生物代谢组学分析，寻找差异代谢产物，基于此建立相关诊断预测模型，在验证队列中，该模型预测价值明显优于血清癌胚抗原，对腺瘤和早期CRC有一定诊断价值。同年，JITC通过对不同分组的晚期肝胆肿瘤患者进行外周血的基因测序，从而建立相关风险预测模型，对肝胆肿瘤患者接受免疫治疗的可能获益人群筛选有一定价值。

近年来，肿瘤微环境中免疫细胞亚型和功能的转变及其对疾病的影响逐渐成为肿瘤研究领域的热点。2021年8月，Cell发表了一项研究，发现人和小鼠CRC均出现3型先天淋巴细胞的表达失调，包括细胞数量降低、细胞亚型转变和与T细胞相互作用的失衡，利用相关小鼠模型证明了3型先天淋巴细胞可调节适应性免疫和肠道菌群组成，防止CRC的进展及其对免疫治疗的抵抗。以上研究为CRC的新药研发提供了新的思路。

炎症性肠病患者的精神心理问题近年越来越受到临床医生和科研工作者的重视，2021年10月，Science发表了一项研究，探索了肠道炎症导致行为模式及精神异常的原因和机制。该研究提出，炎症性肠病患者相关认知改变可能是大脑免受损伤的防御策略所致，并通过DSS诱导的小鼠肠炎模型进一步验证发现其可能是由于调控GVB-PVB轴的变化导致，提出调控GVB-PVB轴可能成为一种潜在的治疗措施。

既往多项研究表明，果糖的过度摄入与肥胖和癌症的发生相关，但作用机制尚不明确。2021年8月，Nature发表了一项研究对这一机制进行解释。该研究表明，在进食过量果糖的小鼠中，果糖代谢产物1-磷酸果糖在肠道细胞中发生累积，向着糖脂互变的中间产物磷酸二羟丙酮转化，脂肪生成增多。此改变可延长肠黏膜上皮细胞的存活时间，使肠黏膜绒毛长度增加，扩大了肠道吸收消化的表面积，改变营养物质吸收结构，促进肥胖，同时，果糖异常代谢产物的累积和局部缺氧等改变亦可能促使肿瘤风险增加。期待后续可以通过采取干扰果糖代谢等方式在肥胖等相关疾病领域开展更多研究。

2021年12月3日，我国医保药品目录更新，消化领域11种药物入选，涉及丙肝（索磷维伏片、达诺瑞韦钠片、盐酸拉维达韦片、磷酸依米他韦胶囊）、乙肝（艾米替诺福韦片、恩替卡韦口服溶液）、胃癌（注射用维迪西妥单抗）、肝癌（甲苯磺酸多纳非尼片）、神经内分泌肿瘤（索凡替尼胶囊）和克罗恩病（乌司奴单抗注射液）。

2021年12月21日，美国卫生及公共服务部发布第15版致癌物报告，其中，将幽门螺杆菌列为明确致癌物。

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