2022 SABCS 中国之声｜方兴未艾，KN026或将为HER2乳腺癌患者治疗带来新选择

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第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）会议于美国当地时间12月6-10日召开。SABCS是乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议。旨在为国际学术界、医生和研究人员提供有关乳腺癌和癌前病变的实验生物学、病因学、预防、诊断和治疗的最新信息。在此次会议上，吴炅教授、张清媛教授带来两项KN026治疗HER2阳性乳腺癌患者的研究结果（OT2-16-04和PD18-08），疗效可观安全可控。医脉通编辑整理如下，以飨读者。

OT2-16-04：单臂、多中心、II期研究：KN026联合多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺患者

背景

尽管靶向治疗在早期、局部晚期、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用发生了巨大的变化，但这些方法的疗效仍然有限，仍需持续探索更优的治疗策略。KN026是一种双特异性单克隆抗体，靶向HER2细胞外结构域II（帕妥珠单抗结合位点）和IV（曲妥珠单抗结合位点）（图1）。

图1. KN026机制图

KN026的抗肿瘤活性优于曲妥珠单抗或帕妥珠单抗单药治疗，其抗肿瘤反应也与曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合使用相似或更好。此次SABCS会议上，研究者公布了KN026联合多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌（LABC）患者的初步结果。

方法

本研究（NCT04881929）入组了初治的早期（T1c或2N1M0；T2或3N0M0）或局部晚期乳腺癌（T1c或2或3N2M0；T3N1M0；T1c或2或3N3a或3bM0）HER2阳性乳腺癌患者。患者行4周期KN026（30mg/kg，ivgtt，d1，q3w）和多西他赛（75mg/m²，ivgtt，d1，q3w）新辅助治疗。主要研究终点为总pCR率（tpCR，定义为乳腺和淋巴结中无任何浸润性癌残留[ypT0/is，ypN0]）。次要研究终点为乳腺pCR率（bpCR，定义为乳腺中无任何浸润性癌残留[ypT0/is]）、客观缓解率（ORR）、安全性、药代动力学（PK）和免疫原性。目前，研究仍在进行中，计划入组人数为30例。数据截止日期为2022年4月15日（图2）。

图2. 研究设计

结果

在2021年8月8日至2022年9月10日期间，共入组5个中心30例患者。II期16例（53.3%），III期14例（46.7%）；淋巴结转移26例（86.7%），无淋巴结转移4例（13.3%）；激素受体阳性15例（50.0%），激素受体阴性15例（50.0%）（表1）。

表1. 患者基线特征

截至2022年9月10日，20例患者完成手术和病理评估，2例患者在新辅助治疗期间因不良事件（AE）提前退出研究。在完成手术和病理评估的20例患者中，tpCR率为50%（10/20，95%CI，27.2%-72.8%），bpCR率为55.0%（11/20，95%CI，31.53%-76.94%），ORR为100%（20/20，95%CI，83.16%-100%）（图3）。

图3. 新辅助治疗后疗效

治疗期间发生的不良事件（TEAE）和≥3级TEAE的发生率分别为100%（30/30）和53.3%（16/30）。最常见（≥5%）的≥3级TEAE为中性粒细胞计数减少（15/30，50%），白细胞下降（12/30，40%），以及淋巴细胞计数减少（3/30，10%）。严重不良事件（SAE）和≥3级TEAE发生率均为6.7%（2/30）。仅1例患者发生KN026相关SAE和多西他赛相关SAE（表2）。在心脏安全性方面，未发生左心室射血分数（LVEF）较基线下降10%或以上且LVEF<50%；未发生LVEF较基线下降15%或以上。

表2. 安全性

结论

KN026联合多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者，具有良好的临床疗效，安全性可接受且可控。仍需大规模随机对照试验进一步验证。

PD18-08：KN026，一种靶向HER2双特异抗体，联合多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌患者的疗效和安全性结果

背景

曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉醇三药联合方案是HER2阳性复发/转移性乳腺癌一线治疗的标准治疗方案之一。KN026是一种新的双特异性HER2靶向抗体，完全人源化的IgG1样抗体结合到两个不同的HER2表位，与曲妥珠单抗（ECD4）和帕妥珠单抗（ECD2）的结构域相同。KN026结合FcγRIIIa的IgG1 Fc片段介导强大的ADCC（图4）。

图4. KN026结构

在2020年ASCO年会上，KN026单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌的I期研究（截至2020年1月22日）的安全性和疗效的初步结果，显示出KN026具有可观的疗效和良好的耐受性。在此次SABCS大会上，研究者公布了II期研究结果。

方法

本研究入组了符合条件的HER2阳性的未经一线系统治疗的（新辅助/辅助治疗结束后≥12个月复发）复发或转移性乳腺癌患者。患者行KN026（30mg/kg，Q3W）联合多西他赛（75mg/m²，Q3W）治疗，直至疾病进展、无法耐受毒性、患者撤回知情同意或其他需要停药的情况（图5）。主要研究终点为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。次要研究终点包括安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

图5. 研究设计

结果

截至2022年8月18日，共入组57例患者，中位年龄为52岁，100%为女性，91.2%（52/57）为IV期。55例可评估患者确认的ORR为76.4%（95%CI，62.98，86.77），DoR为24.0个月（95%CI，18.070，NE）（表3，图6）。

表3. ORR疗效分析集

图6. DoR疗效分析集的Kaplan-Meier曲线

55例可评估患者的疾病控制率为100%。有无内脏转移患者ORR相似。IHC1+或IHC2+ HER2阳性组的ORR较IHC3+组低。仅有1例IHC1+患者因HER2（FISH）阳性入组。

中位PFS随访时间为16.6个月（95%CI，15.15，19.29）。中位PFS为25.4个月（95%CI，16.53，NE）（图7）。中位OS未达到。中位PFS尚未成熟。

图7. PFS意向治疗分析集的Kaplan-Meier曲线

12、18和24个月OS率分别为93.0%（95%CI，82.37，97.31），91.2%（95%CI，80.05，96.22）和91.2%（95%CI，80.05，96.22）（图8）。

图8. OS意向治疗分析集的Kaplan-Meier曲线

无内脏转移、无脑转移和IHC3+是延长PFS的分层因素（图9-11）。

图9. 内脏转移亚组PFS的Kaplan-Meier曲线

图10. 脑转移亚组PFS的Kaplan-Meier曲线

图11. HER阳性亚组PFS的Kaplan-Meier曲线

≥3级与KN026相关治疗期间发生的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）发生率分别为38.6%（22/57）和8.8%（5/57）。本研究中无因KN026相关不良事件而死亡的病例（表4）。

表4. 安全性

SAE发生率为15.8%（9/57），其中发热性中性粒细胞减少为5.3%（3/57），白细胞计数下降为3.5%（2/57），其他SAE发生率低于2%（表5）。

表5. SAE

结论

KN026联合多西他赛耐受性良好，作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案具有良好的临床获益。截至2022年8月18日，中位PFS为25.4个月，24个月的OS率为91.2%，疗效可观。仍需大规模的III期研究来验证疗效和安全性。一项以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛联合方案为对照组的III期研究正在筹划中，以进一步探索KN026的疗效和安全性。

参考文献：

[1]Jiong Wu, et al. KN026 in combination with docetaxel as neoadjuvant treatment for HER2-positive early or locally advanced breast cancer: A single arm, multicenter, phase 2 study. SABCS, 2022. OT2-16-04.

[2]Qingyuan Zhang, et al. Efficacy and safety results of KN026, a HER2-targeted bispecific antibody combined with docetaxel in first-line treatment of HER2-positive recurrent/metastatic breast cancer. SABCS, 2022. PD18-08.