名咖会客厅｜理性选择，优化序贯，看HER2阳性晚期乳腺癌治疗如何排兵布阵

自曲妥珠单抗问世以来，抗HER2治疗手段不断更新变革，从最开始的单克隆抗体到小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），再到如今热门的抗体偶联药物（ADC），HER2阳性晚期乳腺癌的用药选择日渐增多。然而，如何做好HER2阳性晚期乳腺癌的排兵布阵，选择更恰当有效的治疗方案成为了临床医生面临的新问题。本期医脉通主办的名咖会客厅有幸邀请到广东省中医院陈前军教授主持，中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授、陆军军医大学西南医院齐晓伟教授和四川大学华西医院邹立群教授接受访谈，一起结合临床实践，解读分享相关研究进展，共话HER2阳性晚期乳腺癌治疗布局。

Q1：曲帕双靶的问世改变了HER2阳性乳腺癌患者的生存现状，CLEOPATRA研究¹结果促使曲帕双靶成为HER2阳性乳腺癌晚期一线的标准治疗，而近年来，乳腺癌领域小分子TKI药物的研发脚步也不断加快。请您分享一下最近HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗研究进展都有哪些，并谈谈您对这些研究结果的看法？

袁中玉教授：CLEOPATRA研究¹确实奠定了曲帕双靶在HER2阳性乳腺癌一线治疗的基石地位，该方案也因此被国内外指南所推荐。近年来，小分子TKI、ADC等药物不断涌现，给HER2阳性乳腺癌的治疗带来更多选择。今年ESMO大会报告的PHILA研究²与CLEOPATRA研究¹的设计相似。PHILA研究²中590例HER2阳性转移性乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗联合多西他赛（HT）或HT+吡咯替尼一线治疗，结果显示，研究者评估的吡咯替尼组和对照组的中位无进展生存期（mPFS）分别为24.3个月 vs 10.4个月；独立审查委员会评估的对照组mPFS与研究者评估结果相同，但吡咯替尼组mPFS为33个月，较研究者评估结果延长约8个月。这是第二项在HER2阳性转移性乳腺癌中证明双重抗HER2一线治疗可带来PFS获益的III期研究。不过对于这项研究，我有以下几个方面的思考：①研究随访时间较短，中位随访15个月，而报告中mPFS为24.3个月，提示数据成熟度不够。②两组中影响预后的因素不平衡，如内脏转移、肝转移及无治疗间期（TFI）较短等。③独立审查委员会评估的吡咯替尼组mPFS数据为33个月，与研究者评估数据差距较大，考虑是否存在评估误差等原因。④≥3级治疗相关腹泻发生率高达46.5%，可能违背了晚期乳腺癌患者生活质量改善的原则。所以，曲帕双靶联合多西他赛（THP）仍是HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准方案，而PHILA研究方案可能为患者提供了更多的选择。正如ESMO主席Kim教授所说，当帕妥珠单抗不可及或患者无力支付时，TKI联合曲妥珠单抗的双靶治疗或是一种选择。

图1 PHILA研究PFS数据

图2 PHILA研究治疗相关不良事件

陈前军教授：HER2阳性晚期乳腺癌患者不可治愈，治疗过程中应把改善患者生活质量放在首位，其次是延长患者生存时间，这是晚期乳腺癌治疗的核心精神。此外，袁教授提及PHILA研究随访时间较短，未来能否转化为总生存期（OS）获益也值得关注。请问齐晓伟教授，若一项研究既取得PFS显著获益，又获得OS优效性数据，这会对您的临床实践产生影响吗？

齐晓伟教授：HER2阳性晚期乳腺癌的治疗首先要兼顾疗效与安全性。在疗效方面，除了PFS，也要关注OS，若药物能同时取得PFS和OS的显著改善，一定会推动临床实践和临床指南的改变，也会成为我们临床实践中的优选方案。目前HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗仍然是以CLEOPATRA研究¹带来的曲帕双靶为主，其兼顾了PFS和OS的双重获益，因此在一线治疗中的标准地位不可撼动。正如袁教授所述，PHILA研究²未来有可能为患者提供新的治疗策略，但现有的研究数据还不够完善，所以目前我们仍然首选曲帕双靶进行治疗。

陈前军教授：晚期乳腺癌OS的影响因素有很多，若PFS获益能够转化为OS延长，则会带来锦上添花的治疗方案，必然会得到临床医生的重视。两位专家也都谈到，对于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗要兼顾疗效和安全性，曲帕双靶仍是目前一线治疗的标准方案。以袁中玉教授团队开展的SYSUCC-002研究³为背景，请邹立群教授谈谈，您在三阳性乳腺癌治疗中，曲帕双靶的伴侣选择是否会更倾向于内分泌治疗？

邹立群教授：袁中玉教授开展的SYSUCC-002研究³确实对临床实践具有重要意义。但是就目前而言，HER2阳性晚期乳腺癌相关研究中真正能带来OS获益的还是靶向联合化疗，即使对于三阳性乳腺癌，一线治疗证据最充分的依然是曲帕双靶联合紫杉类药物方案。至于内分泌治疗方案的选择，可能需要考虑患者年龄、整体肿瘤负荷以及激素受体表达等情况。SYSUCC-002研究³对于入组患者的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达有一定要求，所以患者可能会从靶向联合内分泌治疗中获益，但这样的数据其实并不充分。所以在临床实践中，我们更多考虑将曲帕双靶联合紫杉类药物作为三阳性乳腺癌一线治疗的标准方案。

陈前军教授：传统的内分泌治疗包括他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（AI）及氟维司群等，但现在内分泌治疗已然跨入了新时代，还可能涉及到CDK4/6抑制剂。在monarchHER研究⁴中，CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗与内分泌治疗不仅取得了PFS获益，OS数据也不错。首先有请袁中玉教授谈谈您对临床研究中OS数据的看法，以及结合monarchHER研究⁴结果，请您谈谈这些研究是否会影响您对于内分泌治疗的决策？

袁中玉教授：PFS随访成本小，能在较短的时间内观测到结果，几乎已成为所有晚期乳腺癌临床研究的主要指标。相对而言，OS随访时间长，且影响因素也更多。因此，大多数研究可能都会使用PFS作为主要终点，而将OS作为次要终点进行分析。总体而言，曲帕双靶联合化疗治疗HER2阳性乳腺癌的临床数据既成熟又可观，不过以下几种情况可以考虑内分泌治疗联合双靶或者单靶治疗：①三阳性乳腺癌患者先使用THP方案，后续可考虑曲帕双靶联合内分泌维持治疗；②激素受体高表达、不愿意接受化疗或体质相对较差的患者，可以考虑联合内分泌治疗；③对于肿瘤负荷不大、无病间期（DFI）较长的患者，内分泌治疗也是可选方案。

陈前军教授：SYSUCC-002研究³对部分三阳性乳腺癌患者的一线解救治疗策略产生了颠覆性的影响，也为患者的维持治疗提供了很好的循证医学证据支撑。但目前临床上仍一致认为曲帕双靶联合化疗是HER2阳性乳腺癌的一线标准治疗。对于部分符合条件的患者以及晚期患者的维持治疗，联合内分泌治疗或是一个不错的选择。

Q2：基于DESTINY-Breast03研究⁵结果，NCCN指南推荐T-DXd作为HER2阳性乳腺癌晚期二线优选方案，T-DM1为可选方案，但目前T-DXd在国内仍不可及，且国内指南推荐二线用药为T-DM1和吡咯替尼，对此您是如何看待的，以及您有哪些二线药物选择经验？

邹立群教授：关于HER2阳性乳腺癌的二线治疗，DESTINY-Breast03研究⁵将T-DXd与T-DM1做了头对头比较，研究结果显示T-DXd组患者的疾病进展风险降低了72%，因此NCCN指南及ESMO指南将T-DXd作为优先推荐，T-DM1作为可选方案。但回观国内临床现实，T-DXd的临床可及性相对较低。T-DM1基于EMILIA研究⁶⁻⁷中显著的PFS（9.6个月 vs. 6.4个月，HR=0.65，P<0.001）和OS（30.9个月 vs. 25.1个月，HR=0.68，P<0.001）获益，被批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗。目前T-DM1在国内已有丰富的应用经验，且明年有望被纳入中国医保，所以在中国患者中T-DM1依然有着举足轻重的地位。小分子TKI类药物在中国学者的临床研究中也取得了优异的成绩，写入了CSCO及CBCS相关指南，为临床提供了更多选择。不过，临床实践中需特别注意吡咯替尼等TKI药物的毒性问题。总体而言，在药物可及的情况下，从临床数据来看，T-DXd是优选药物；若T-DXd不可及时，T-DM1和TKI类药物都是HER2阳性乳腺癌二线治疗的可选方案。如果患者不能耐受腹泻、手足综合征等不良反应，T-DM1是非常好的选择，不过也要注意T-DM1相关血小板下降风险。所以，在实际临床应用中需要具体问题具体分析，根据患者的实际情况决定相应的治疗方案。

图3 DESTINY-Breast03研究 PFS数据

图4 EMILIA研究OS数据

陈前军教授：DESTINY-Breast03研究⁵确实为T-DXd提供了优异的循证证据，但中国临床实践依然无法脱离经济因素。所以T-DM1一旦被纳入医保，未来可能是中国临床的优选方案。目前T-DM1与吡咯替尼并未开展头对头研究，但有些网络Meta分析可能会对两者的疗效进行比较，请问齐晓伟教授，这种网络Meta分析的结果对临床实践会产生影响吗？

齐晓伟教授：网络Meta分析更多是基于已经公布的有限的数据进行间接对比，证据级别较低，所以对临床实践的影响较弱。在药物选择方面，除了邹教授提到的药物可及性及安全性问题，我还有些其他方面的思考，如优势获益人群及耐药机制等。新辅助领域的研究发现，PIK3CA突变可能与大分子抗体类及小分子TKI药物的耐药存在关系，但ADC药物不依赖于HER2下游通路或胞内通路，只是借助于HER2胞外段的靶向识别将化疗药物导入耐药细胞中发挥作用。所以，对于PIK3CA突变的患者，ADC药物可能仍然有效，而且无论是在T-DM1还是T-DXd相关研究数据中，PI3K通路突变并不影响ADC药物的疗效。因此，对于出现耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者，若能通过基因检测发现存在PIK3CA突变，我可能更倾向于选择ADC药物进行治疗，而非TKI药物。

陈前军教授：齐晓伟教授提到了PI3K通路突变后精准治疗的问题，我们知道PI3K通路突变或P95蛋白表达都可能潜在影响抗HER2药物的疗效。请问袁中玉教授，您是否会考虑在二线及后线治疗中应用基因检测手段？若应用，基因检测在您的决策中扮演的角色有多大？

袁中玉教授：齐晓伟教授提到的基于基因检测结果制定治疗策略确实有助于乳腺癌的临床治疗迈向更精准的一步。不过就我们医院而言，由于检测手段有限，临床实践中尚未按照这方面的检测结果进行精准治疗。

陈前军教授：考虑到当前基因检测技术标准化和可及性问题，目前国内临床实践中尚未能普及基因检测指导临床实践，但这也是未来的发展方向。关于二线治疗的选择，DESTINY-Breast03研究⁵的优异数据确实会影响临床实践，但在实际临床中经济因素是不可或缺的一环。T-DM1与吡咯替尼之间未进行头对头研究，间接的Meta分析数据结果对临床决策不起决定性作用。因此，当T-DM1与吡咯替尼同处于经济可及的情况下，两者的毒副反应问题是临床决策关注的重点。

Q3：乳腺癌相较于其他癌种来说拥有较好的生存，在晚期阶段，多线治疗的患者也占到相当大的比例，目前国内外指南对于后线的治疗给出了多种推荐方案予以医生个性化选择。在您的临床实践中，对于HER2阳性乳腺癌患者的三线及以上治疗选择，您是如何考量的？

齐晓伟教授：其实多线治疗患者已经应用过很多的药物，面对这种情况我们首先会考虑为其争取参加临床研究的机会，如新型ADC药物相关研究。若患者意愿不明显，则结合现有条件制定治疗决策。再次启用大分子药物，然后联合患者既往未使用过的TKI类药物是目前常用的方式。至于化疗药物使用与否，需要结合患者肿瘤负荷程度以及患者自身感受进行综合判断。比如三阳性乳腺癌患者的肿瘤负荷进展程度不大或转移部位危险程度相对较低时，可以考虑使用内分泌治疗联合靶向治疗；若患者肿瘤负荷比较重，则会根据患者情况使用既往未应用过的化疗药物，再联合靶向药物进行治疗。

陈前军教授：请问邹立群教授，对于三线及以上的特殊人群，如三阳性乳腺癌患者，您是否会考虑monarcHER研究⁴中的治疗策略？

邹立群教授：我会考虑。靶向治疗联合化疗是HER2阳性乳腺癌的一线标准方案，这同样适用于三阳性乳腺癌。不过在后线治疗中，CDK4/6抑制剂的疗效还是值得期盼的。所以，对于后线治疗阶段的三阳性乳腺癌，我们会考虑使用CDK4/6抑制剂联合靶向和内分泌治疗。至于靶向药物的选择，因双靶相比单靶并未增加过多的不良反应，若患者不存在经济问题，则倾向于应用双靶联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗；若患者经济压力较大，则考虑曲妥珠单抗单靶联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗。

陈前军教授：在HER2阳性乳腺癌的后线治疗中，抗HER2大分子单抗治疗一定要保持。除曲帕双靶外，抗HER2单抗还包括Fc段改构药物。有请袁中玉教授谈谈，您在乳腺癌的后线治疗中，是否会选择Fc段改构药物或其他生物类似药？

袁中玉教授：随着治疗手段日益丰富，后线治疗从原先的支持治疗逐渐转变为根据医生判断进行治疗的模式。目前的Fc段改构药物包括马吉妥昔单抗和伊尼妥单抗等，不过这些药物在后线治疗中并未表现出特别优异的疗效。反而DESTINY-Breast01研究⁸中T-DXd取得了不错的成绩，患者中位PFS达到16.4个月，客观缓解率（ORR）为60.9%。无独有偶，T-DM1在TH3RESA研究⁹⁻¹⁰中的表现同样令人惊喜。与医生选择的方案相比，T-DM1组患者的中位PFS显著延长（6.2个月 vs 3.3个月，HR=0.528，P<0.001），疾病进展风险下降57%，中位OS绝对延长6.9个月（22.7个月 vs. 15.8个月，HR=0.68，P<0.001）。但总体而言，越到后线循证医学证据扮演的作用越来越弱，而且患者的体质也越来越差，所以后线的治疗策略希望能结合患者意愿，综合考虑治疗获益、毒性、经济因素以及循证证据进行制定。

图5 TH3RESA研究OS数据

Q4：HER2阳性乳腺癌患者脑转移发生风险较高，您认为脑转移患者的治疗需要特别注意的事项是什么？您有哪些宝贵的治疗经验与大家分享？

邹立群教授：当患者颅外病灶控制得较为理想而颅内病灶出现进展引发症状时，可以考虑增加局部治疗，但不改变患者的全身治疗策略。我们知道，小分子TKI药物可以透过血脑屏障，但不同TKI药物透过血脑屏障的能力不同，实际透过比例也尚待考究。所以，针对此类患者，局部治疗是非常重要的治疗手段，如孤立性病灶考虑手术或立体定向放射治疗（SBRT）等。若患者为多灶性脑转移，可考虑全脑放疗。

袁中玉教授：如果患者没有其他颅外病灶，只有脑转移且出现脑部症状，我们首先会关注脑转移病灶的数量。若为单个可切除病灶，局部治疗是优选方案，如手术治疗。手术治疗可以为这类患者带来较长的无病生存期，甚至可达长久的无病生存。若患者脑转移病灶数量较多而不可手术时，可以选择放疗联合系统治疗进行处理。

陈前军教授：邹立群教授和袁中玉教授提出的分类干预策略值得大家借鉴与思考，其中针对孤立性脑转移患者采取积极局部干预的观点十分重要。对于脑转移患者系统治疗药物的选择，目前缺少充分的证据支持，现有共识仍然推荐使用大分子单抗而非小分子药物。请问齐晓伟教授，若患者同时出现系统性疾病和中枢神经系统疾病的进展，您在临床决策方面会有怎样的考虑？

齐晓伟教授：对于这种情况，我们首先会了解患者有无颅脑症状，若患者有症状，则多数情况下会优先给予局部脑部处理，缓解颅脑症状。在局部治疗结束后迅速更换系统治疗策略以进行全身症状的控制。

陈前军教授：假设患者系统疾病控制得较为理想，但在复查时偶然发现存在中枢神经系统的转移病灶，且未出现相关症状，应如何采取干预措施？

齐晓伟教授：其实目前指南并不推荐进行脑转移的筛查，但随着MDT模式的深入应用，我们发现HER2阳性晚期乳腺癌患者在治疗一年左右还是需要筛查的。最近临床中我们遇到一例全身控制十分理想的患者，在常规筛查中发现颅内单发病灶。对于该患者，我们结合MDT团队及放疗科医生的意见，决定先采取一个月的随访，观察病灶是否出现明显变化。随访后发现转移病灶增大，在与患者沟通后采取了颅脑放疗措施来控制病灶。放疗后患者病灶基本消退，然后继续保持全身治疗策略。

袁中玉教授：如果患者无相关症状，对于孤立性病灶可进行放疗等局部处理；若为多发性病灶，在系统治疗基础上联合局部治疗的价值尚无相关研究证实，所以建议观察。

邹立群教授：我赞同袁教授的观点，对于孤立性脑转移的患者，可以相对积极地给予干预。在不影响患者肢体活动及生活质量的情况下，手术治疗非常重要。但对于多发性、无症状的脑转移患者，可以暂时不给予处理。首先，乳腺癌多为腺癌，患者对放疗的敏感性不高。其次，脑部放疗剂量通常要给予30Gy，但国外有研究提示超过25.4Gy的全脑放疗会影响患者远期的生活质量。随着治疗手段的增多，乳腺癌患者生存时间显著延长，我们需要考虑全脑放疗远期的不良影响，如情感障碍或认知障碍等。

Q5：国内外指南共同强调，延长生存期、改善生存质量是晚期乳腺癌主要治疗目标。在考虑药物疗效的同时，安全性也是需要重点兼顾的。结合临床实践经验及相关研究数据，请您谈谈药物安全性对HER2阳性晚期乳腺癌治疗排兵布阵的影响，以及治疗过程中的不良反应该如何管理？

邹立群教授：晚期乳腺癌患者的治疗需要兼顾疗效及安全性，指南中推荐的单药化疗也是出于安全性的考虑。总体而言，对于不同药物，需要关注的安全性有所不同：①对于曲帕双靶联合应用，无论是在8年随访研究中还是临床实际应用中，其安全性都非常好，心脏毒性也没有显著增加。②T-DM1的安全性也相对较好，不过会有血小板计数下降的风险，临床中需要关注。③T-DXd尚未在中国获批，但在DESTINY-Breast 03等研究⁵中，我们看到T-DXd引起间质性肺损伤的比例都超过了10%。所以，T-DXd的应用需重点关注经过二次放疗或存在肺部基础疾病的患者。④吡咯替尼的临床研究数据提示腹泻的发生率较高，超过30%，多见于第一周期²。因此，临床中需密切关注腹泻等问题，此外药物的联合使用也需要注意。有基础研究显示，联用抗腹泻药物可能会对吡咯替尼的药效产生影响。

陈前军教授：晚期乳腺癌患者常用的这几类药物均带有特征性的毒性反应，这些毒性反应会影响患者的生活质量，进而影响临床医生的治疗决策。请问袁中玉教授，药物疗效、药物毒性反应以及经济因素对您的临床决策有怎样的影响？

袁中玉教授：随着治疗线数的增加，疗效及安全性的考虑存在一个转换规律：前线治疗阶段更为注重药物疗效；中线治疗时会尽量平衡疗效及安全问题；后线治疗时药物安全性会成为治疗决策考虑的重点。在进行药物选择时，需要综合考虑患者既往使用的疗效和毒副作用发生情况，以及患者自身基础疾病等因素。如患者本身存在肺部基础疾病，若选择T-DXd进行治疗，则发生间质性肺炎的可能性较大。因此，制定临床决策时应因人而异，具体情况具体分析，综合考虑各种因素后选择疗效好且不良反应少的治疗方案。

陈前军教授：袁教授提出的疗效及安全性分阶段考量的思路十分重要。若将疗效喻为“阳”，副反应喻为“阴”，那么晚期乳腺癌治疗过程中存在“阴阳”转换规律：早期治疗阶段看重“阳”；而治疗到了后期，临床决策可能更看重“阴”。请问齐晓伟教授，在您的临床实践中，是否也存在相似的转换规律？

齐晓伟教授：作为外科医生，在早期新辅助治疗、手术等治疗中会注重疗效，同时也会兼顾治疗相关不良反应，但对不良反应的重视程度会相对弱于疗效。两位专家的探讨也让我有了新的认知：在前线治疗中，尽量将延长患者生存与保障生活质量进行平衡；在后线治疗中，看重疗效的同时要更加注重药物的不良反应。总之，提前了解药物的不良反应谱并考虑全程管理方案的思路适用于治疗的各个阶段。

陈前军教授：在临床中总结各类药物不良反应的规律，理性选择治疗策略，延长患者生存时间的同时保障患者生活质量是晚期乳腺癌治疗的原则。感谢三位教授的精彩分享。今天我们基于循证医学证据、专家临床经验和患者个人意愿，很好地诠释了HER2阳性晚期乳腺癌各阶段治疗的排兵布阵。当前治疗HER2阳性乳腺癌的药物百花齐放，为临床决策提供了更多的治疗选择，期待更多HER2阳性乳腺癌患者能迎来更长生存、更好生活的曙光。

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专家简介

参考文献：

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2. Xu BH, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (PHILA): a randomized phase 3 trial. 2022 ESMO. Abstract LBA19.

3. Hua X, Bi XW, Zhao JL, et al. Trastuzumab Plus Endocrine Therapy or Chemotherapy as First-line Treatment for Patients with Hormone Receptor-Positive and HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (SYSUCC-002). Clin Cancer Res. 2021 Nov 22.

4. Tolaney SM, Wardley AM, Zambelli S, et al. Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):763-775.

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