HEMA视点 |  窦立萍教授：EBV相关移植后淋巴细胞增殖性疾病需重视，持续探索治疗新策略

造血干细胞移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）是一种移植后患者免疫抑制引起EB病毒（EBV）感染或再激活导致的严重并发症。如果EBV-PTLD患者得不到及时诊治，死亡率可高达60%-80%^[1]，因此重视EBV-PTLD的防治对于改善移植后患者的预后具有重要的意义。然而，目前EBV-PTLD尚无公认有效的预防策略，治疗选择较少且效果有限。医脉通诚邀解放军总医院第一医学中心窦立萍教授接受采访，分享PTLD目前的治疗现状以及对未来的展望。

医脉通：EBV-PTLD是移植后严重的并发症之一，请您谈谈哪些危险因素与PTLD的发生相关？在不同类型的移植中，PTLD的发生率是否存在差异？

窦立萍 教授：之所以称为“EBV-PTLD”，是因为PTLD的发病机制与EBV感染有关。正常情况下，EBV感染的B细胞受到EBV特异性T细胞的控制，受感染B细胞的生长与凋亡处于平衡状态。但是患者经历造血干细胞移植后大多处于免疫功能抑制的状态，EBV特异性的T细胞缺失或功能受损，无法很好地清除受感染的B细胞，引起B细胞异常增殖，从而导致PTLD。EBV主要感染B细胞，也有部分感染T细胞和NK细胞。

发生EBV-PTLD的危险因素较多，可分为移植前和移植后：

·移植前的危险因素，包括供受者HLA不合的单倍体移植、供者EBV阳性、既往应用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、二次移植、含全身放疗（TBI）的预处理等；

·移植后的危险因素，包括Ⅲ/Ⅳ度急性移植物抗宿主病（GVHD）、中/重度慢性GVHD、巨细胞病毒（CMV）DNA血症、移植后30天患者的CD8+T细胞重建不良。

不同类型的移植中，PTLD的发生率也不同。同胞全相合移植后PTLD的发生率较低，单倍体移植后PTLD发生率较高，既往报道显示为3.4%-23.5%左右，可能跟预处理方案有关，非血缘供者移植后PTLD的发生率是2.3%-2.7%^[1]。就我中心的经验而言，既往数百例的同胞全相合造血干细胞移植中无一例发生PTLD，单倍体移植PTLD的发生率为3%左右。

医脉通：PTLD如得不到及时诊治，死亡率非常高。请您谈谈目前临床上有哪些措施可以有效降低PTLD的发生率？

窦立萍 教授：患者移植后一旦发生PTLD且未得到及时诊治，死亡率可高达60%-80%，所以降低PTLD的发生率非常重要。对于PTLD的预防目前仍在探索的阶段，尚无公认有效的预防策略。一般在患者移植后出现血EBV-DNA转阳且高载量但未出现临床症状时就给予抢先治疗，常规予以利妥昔单抗单药或联合免疫抑制剂减量，可清除异常增殖的B淋巴细胞，有效降低EBV-PTLD的发生率，但是需要警惕减量免疫抑制剂带来的排异风险。

此外，抢先治疗措施还包括免疫抑制剂减量、EBV特异性的细胞毒性T淋巴细胞（EBV-CTL）输注、ATG浓度调整等。

·免疫抑制剂减量有利于清除外周血循环EBV-DNA，但是对于异基因移植后的早期患者，如果免疫抑制剂的减量速度较快，可能会诱发致死性GVHD。

·EBV-CTL输注：有一定的有效率，但存在不足，比如无法培养出供者来源的CTL细胞，部分患者发生抗原逃逸或CTL细胞由体外诱导培养，进入患者体内时无法杀灭EBV阳性的B淋巴细胞。

·ATG浓度的调整：若移植前患者的ATG浓度过高，其EBV-DNA血症的发生率以及PTLD的发生率也明显增高，因此我中心针对ATG浓度开展了个体化用药探索，发现应用ATG常规剂量（10mg/kg）时EBV-DNA血症的发生率较高，在70%-80%左右。于是我中心根据患者的ATG浓度针对应用的ATG剂量进行个性化调整，以降低EBV-PTLD的发生。

医脉通：对EBV-DNA血症的患者给予抢先治疗大大降低了PTLD的发生，那么对于明确诊断的PTLD患者应采取何种治疗呢？

窦立萍 教授：由于EBV-PTLD发生后可能进展迅速，甚至危及患者生命，所以对于已经明确诊断的PTLD患者需要立即采取治疗措施。目前PTLD的一线治疗为利妥昔单抗和免疫抑制剂减量，利妥昔单抗单药治疗PTLD的有效率为60%左右，联合免疫抑制剂减量可以进一步增加有效率，但同时也带来了急性GVHD的风险。

对一线治疗效果不佳的EBV-PTLD患者，也可以考虑利妥昔单抗与化疗的联合治疗、手术切除和（或）局部放疗等方法。此外，EBV-PTLD二线治疗选择还包括供者淋巴细胞输注（DLI）以及供者或第三方的EBV-CTL，EBV-CTL在ECIL-6指南中作为一线治疗方案，但在国内还处于临床试验阶段。

目前新型抗CD20单抗奥妥珠单抗在EBV-PTLD中的报道很少，基于其对比利妥昔单抗更强的抗体依赖细胞介导的细胞毒（ADCC）作用、抗体依赖性细胞介导的吞噬（ADCP）作用、诱导直接细胞死亡作用，以及克服利妥昔单抗耐药相关因素的全新机制，奥妥珠单抗未来在PTLD患者中可能有一定的应用空间，值得进一步的探索。

在我中心针对PTLD的探索中，前期临床试验发现EBV抗原特异性T细胞受体嵌合型T细胞（EBV-TCR-T）安全有效，回输后的细胞因子释放综合征（CRS）发生率较低，未来也可能作为EBV-PTLD一种比较好的治疗选择。

医脉通：发热和淋巴结肿大是EBV-PTLD的常见临床表现，也常累及中枢神经系统、胃肠道等结外器官，如患者发生中枢神经系统（CNS）PTLD，其治疗有何不同？

窦立萍 教授：CNS-PTLD的发生率约为3%，由于患者移植后可能无法耐受大剂量甲氨蝶呤（MTX）等常规治疗，目前的治疗较为棘手，暂无标准治疗方案。CNS-PTLD常用的治疗方案包括利妥昔单抗静脉和（或）鞘注，或者联合化疗，可以根据患者的血象情况进行调整。基于目前多个文献报道CAR-T治疗在CNS白血病中取得了一定疗效，未来TCR-T可能在CNS-PTLD中有一定的应用空间。

医脉通：如您所说，目前CNS-PTLD暂无标准治疗，利妥昔单抗静脉和（或）鞘注已成为重要的治疗选择之一。奥妥珠单抗作为新型抗CD20单抗，已在淋巴瘤领域表现出优于利妥昔单抗的疗效，请您谈谈奥妥珠单抗在PTLD的治疗前景。

窦立萍 教授：总体而言，目前EBV-PTLD临床治疗的效果不太理想，尤其是CNS-PTLD的治疗。在应用利妥昔单抗治疗CNS-PTLD时发现，尽管利妥昔单抗是大分子药物，理论上无法穿过血脑屏障，但应用利妥昔单抗的患者对比未用的患者提升了疗效，可能与TBI或者化疗后血脑屏障通透性改变有关。

因此，我们认为，既然利妥昔单抗在PTLD以及原发CNS弥漫性大B细胞淋巴瘤开展了应用，新型抗CD20单抗奥妥珠单抗也是未来可以尝试的方向，尤其是奥妥珠单抗具有更快的靶点完全结合速率以及更强的靶向清除CD20作用，可能对CNS-PTLD甚至整个PTLD的治疗都能带来更好的疗效。奥妥珠单抗联合CTL细胞输注或TCR-T输注等也可开展进一步的探索，或可提升PTLD的疗效。

小结

EBV-PTLD是移植后严重的并发症之一，如患者得不到及时诊治，其死亡率非常高。因此，对于明确诊断的PTLD患者应及时给予治疗，一线治疗可应用利妥昔单抗单药或联合免疫抑制剂减量，二线治疗包括利妥昔单抗联合化疗等。新型抗CD20单抗奥妥珠单抗在PTLD具有一定的应用前景，其与CTL细胞输注或者TCR-T输注等的联合治疗或可提升PTLD的疗效，未来有待进一步的探索。

窦立萍 教授

主任医师、教授、博士生导师、北京市科技新星

解放军总医院血液病医学部第一医学中心血液病科主任

中华医学会北京血液学分会青年委员会副主任委员

中华医学会血液学分会青年委员会委员

中国医药教育协会白血病分会常委

中国医药教育协会血液病专委会青年委员会常委

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会委员血液肿瘤专委会青年委员

2014年-2016年于美国梅奥诊所/明尼苏达州立大学进行急性白血病表观遗传学研究

以第一负责人身份获多项国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京市科技新星计划项目、北京市自然科学基金等

参考文献：

1.中华医学会血液学分会, 中国医师协会血液科医师分会. 造血干细胞移植后EB病毒相关淋巴增殖性疾病中国专家共识（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(9) : 716-725.