病例大咖评 | 李军民教授：AML精准诊疗时代，基于MRD指导FLT3突变AML诱导和维持治疗的新策略

急性髓系白血病（AML）的治疗依赖于诱导治疗是否达到完全缓解（CR），以及缓解后治疗是否可防止复发¹。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是大多数复发/难治性（R/R）AML患者唯一的治愈手段，但R/R AML患者allo-HSCT后4年生存率仅为20-35%，研究表明allo-HSCT前达CR的患者具有更有利的结局²。而移植后维持治疗，既能增强移植物抗白血病效应，又能在移植后直接发挥抗肿瘤活性，是降低疾病复发风险的一种极具潜力的治疗策略³。新一代FLT3抑制剂吉瑞替尼的出现让R/R AML患者有了新的治疗选择，那么其在诱导、维持治疗期间表现如何呢？本期，邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院王丽宁教授分享一例FLT3突变AML患者的治疗经过，并特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院李军民教授对此病例进行点评，希望能带给大家一些启示！

病例简介

基本信息

患者，男，36岁。以“乏力伴发热”起病就诊于当地医院，血常规提示WBC 15.88x10⁹/L，HGB 90g/L，PLT 201x10⁹/L，骨髓形态学及免疫分型符合AML-M5b，未完善完整细胞遗传学及分子生物学检测，予IA方案（去甲氧柔红霉素3天+阿糖胞苷7天）诱导化疗。化疗后骨髓抑制期出现不完全肠梗阻、感染性休克，积极对症、抗感染治疗后好转。一线治疗后CR，微小残留病（MRD）0.04%。后因反复腹痛伴消化道穿孔未予巩固化疗，当地外科剖腹探查+穿孔修补+小肠壁活检+末端回肠造瘘，病理示中小血管炎样改变，肠道白塞病可能。当地医院考虑合并急性白血病未予针对白塞病治疗。为求进一步诊治，2022年1月24日首次入院。

辅助检查

·血常规：WBC 8.9×10⁹/L，HGB 87g/L，PLT 98×10⁹/L

·骨髓细胞形态学：骨髓增生活跃，原始细胞占14%

·免疫表型：CD34p+ CD117+ CD33+ CD13p+ HLADRp+ CD45dim

·染色体核型：46,XY,+8

·基因检测：NUP98-HOXA9+，FLT3-ITD+

病例诊断

AML（FLT3-ITD+，NUP98-HOXA9+）合并白塞氏病、回肠造瘘术后

治疗经过
1、首次治疗达完全缓解（CR）

风湿免疫科会诊，结合口腔外阴溃疡、深静脉血栓形成（DVT）病史、针刺试验可疑阳性，考虑AML合并白塞氏病，建议联合甲泼尼龙琥珀酸钠40mg治疗。

2022年1月29日开始予维奈克拉联合克拉屈滨及小剂量阿糖胞苷治疗，骨髓抑制期间未出现胃肠道并发症，根据风湿免疫科会诊意见甲泼尼龙琥珀酸钠逐步减量。2月21日复查骨髓示CR，MRD阴性，FLT3-ITD阳性。

2、经含吉瑞替尼方案治疗后达CR，MRD和FLT3-ITD阴性

因FLT3-ITD阳性，予吉瑞替尼联合维奈克拉治疗，血常规恢复正常，患者可耐受。

4月22日收入移植病房，移植前复查骨髓示CR，MRD阴性，FLT3-ITD及NUP98-HOXA9未检出。

4月28日起予氟达拉滨+白消安+马法兰方案预处理，5月4日回输亲缘单倍体外周血造血干细胞（父供子，HLA 6/12，血管造影阴性，血型合)。移植物抗宿主病（GVHD）预防方案为移植后环磷酰胺联合他克莫司及后置抗胸腺细胞球蛋白。骨髓抑制期粒缺发热，予亚胺培南西司他丁纳联合利奈唑胺经验性抗感染48h后好转。

移植后13天中性粒细胞植入，10天血小板植入。移植后23天复查骨髓示CR，MRD阴性，FLT3-ITD及NUP98-HOXA9未检出，完全供者嵌合。

移植后1月出现反复发作的恶心、呕吐伴体重下降，考虑上消化道急性GVHD，予以甲泼尼龙1mg/kg治疗后迅速缓解，并减停激素。

3、移植后吉瑞替尼维持治疗持续CR，MRD和FLT3-ITD阴性

移植后3月入院复查，血常规恢复良好，骨髓示原发病分子学缓解，完全供者嵌合，急性GVHD症状完全消失，无活动性感染证据，开始吉瑞替尼80mg qd维持治疗，用药期间血常规恢复正常，患者可耐受。

2022年11月（移植后6月）入院复查，血常规持续正常，骨髓示原发病持续分子学缓解，流式MRD阴性，FLTR-ITD及NUP98-HOXA9未检出，完全供者嵌合，未出现慢性GVHD症状，无活动性感染证据，停用免疫抑制剂，继续吉瑞替尼80mg qd维持治疗。同月，患者收入我院胃肠外科完成回肠造口回纳术。

王丽宁 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主治医师，医学博士

先后于法国巴黎圣路易医院及马赛INSTITUT PAOLI-CALMETTES肿瘤中心进修

于INSERM MARSEILLE完成肿瘤免疫M1课程

主要研究方向：造血干细胞移植临床治疗，急性白血病及造血干细胞移植后免疫监测

第一作者发表SCI及核心期刊多篇

病例点评

复发是提高AML疗效的主要瓶颈。MRD检测已成为降低白血病复发、提高疗效的关键环节之一⁴。呈MRD持续阳性状态，或MRD阴性再次转为MRD阳性的患者最终发生复发，而持续MRD阴性的患者可获得临床治愈⁴。诱导治疗后或allo-HSCT前MRD阳性提示复发率高、预后不良，移植后MRD检测不仅可预测复发，而且可指导抢先干预，降低血液学复发率，改善移植预后⁴。MRD阴性AML患者生存获益较MRD阳性患者更佳，5年生存率显著提高⁵。2022 ELN成人AML的诊断和管理建议推荐AML患者管理结合MRD检测⁶。

FLT3突变AML患者预后尤其与MRD状态有关，FLT3突变MRD阳性AML患者比阴性患者预后更差，其诱导治疗后及移植前后MRD状态可影响患者预后^7-10。已有多项研究证实，诱导、维持治疗期间使用吉瑞替尼可有效清除FLT3-ITD突变，提高MRD阴性率，改善患者预后生存。吉瑞替尼诱导治疗后，FLT3-ITD突变清除R/R AML患者OS延长¹¹；吉瑞替尼联合维奈克拉对FLT3突变克隆非常有效¹²；MRD阳性或未达到CR的患者，移植后吉瑞替尼维持治疗获益更大，移植1年后无复发病例¹³。此外，评估FLT3突变AML患者移植后吉瑞替尼维持治疗有效性以及安全性的一项纳入356例患者的国际多中心、随机双盲Ⅲ期MORPHO研究也已开展。

本病例患者为AML伴FLT3-ITD突变，给予化疗达CR和MRD阴性，移植前经含吉瑞替尼的方案治疗达CR，MRD和FLT3-ITD阴性，移植后吉瑞替尼维持治疗持续CR，MRD和FLT3-ITD阴性。这是一个含吉瑞替尼方案治疗FLT3-ITD突变AML一个疗程即清除FLT3-ITD突变，且诱导、维持治疗持续CR和MRD阴性的成功病例。由此可见吉瑞替尼在诱导、维持治疗等方面均极具潜力。期待吉瑞替尼在AML诊疗日趋精准化的背景下基于MRD监测的AML治疗造福更多患者。

李军民 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任，博士生导师

中国医师协会血液学分会副会长

中国老年医学会血液学分会会长

中华医学会上海血液学分会主委

中国抗癌协会上海血液肿瘤专业委员会主任委员

中国医学促进会血液分会副会长

国家科技部重点项目肿瘤mRNA疫苗首席科学家

长期从事内科学血液专业的临床科研工作，对血液系统恶性肿瘤和血液免疫疾病的发病机制和治疗具有丰富的经验，先后主持国家自然科学基金4项，国家科技部重点项目1项, 863研究专项1项，卫生部行业专项1项，教育部和上海市等省部级科研项目5项。在国内外学术刊物发表论文近百篇，获国家科技奖、教育部科技成果奖、上海科技进步奖和上海医学科技奖等奖共10项

2016年在率先成立了中国第一个专科医联体-“上海瑞金血液病医疗联合体”，通过整合区域内的医疗资源，不断改进基层医院在血液系统疾病的规范化治疗，使优质医疗资源更大范围地普惠百姓，为建立血液病分级诊疗模式奠定了基础

国内率先提出血液科患者收治整体解决方案，在病房结构及病人收治流程上进行优化，建立了国内首个生物清洁病房，使得瑞金医院血液科病人收治能力显著提高，患者抗生素的使用率显著降低，改善了血液病患者“住院难”的现状

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