病例分享汇｜赵维莅教授点评：前线使用塞利尼索无化疗联合方案为高危DLBCL患者带来持续缓解！
2022-12-29 10:29:55来源：医脉通阅读：17次
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的病理亚型，占所有NHL的30％～40％，具有高度异质性。对于伴有TP53突变、LDH升高、结外多处受累和大包块等中高危复发或难治性（R/R）DLBCL患者，目前尚无标准治疗方案1，且体质较弱的老年患者常因无法耐受常规化疗方案，而严重影响治疗依从性及生活质量。因此，临床上亟需高效、低毒的治疗方式以满足此类患者的治疗需求。
核输出蛋白1（XPO1）负责多种蛋白的出核转运，其高表达在DLBCL患者疾病进展中起到重要作用，且与患者预后不良相关。塞利尼索（商品名：希维奥®）是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗R/R DLBCL和R/R 多发性骨髓瘤（MM），为R/R DLBCL和R/R MM患者提供了全新的治疗选择。值此之际，医脉通特邀上海交通大学医学院附属仁济医院王婷教授分享前线治疗使用塞利尼索无化疗联合方案治疗高危R/R DLBCL的2个病例体会，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授对病例进行点评！
病例1：难治性高危DLBCL
患者，女，75岁，因“中上腹痛、盲升结肠占位”，于2019年9月16日行右半结肠切除术，术中见肿瘤位于盲肠，约8cm，浸润溃疡型，浸及浆膜外脂肪组织，绕肠一周，肠系膜及血管根部肿大淋巴结，肝脏多发转移结节。既往史包括因乙肝肝硬化行肝移植术、脾切除术、胆囊切除术，术后长期服用他克莫司。
基线特征
➤增强CT：肝多发斑片结节，直径4cm。
➤病理检查：回盲部DLBCL，累及浆膜。脉管内见瘤栓，神经束见侵犯，肠壁淋巴结见肿瘤累及，阑尾见肿瘤累及。免疫组化：肿瘤细胞CK（-），LCA（+），CD20（+），CD79a（+），CD3（-），CD5（-），Ki-67（90%+），P53（100%+），BCL-2（10%+），BCL-6（80%+），CD10（+），MUM-1（90%+），C-MYC（10%+），EBER（原位杂交-），PD-1（-），PD-L1（2%+）。FISH：未见C-MYC及BCL-2基因相关易位，可见BCL-6基因相关易位。
右半结肠切除术后检查
➤实验室检查：血常规正常，LDH 267U/L，BM（-）
➤PET-CT：移植肝多发结节、团块（较大者约47×30mm位于左外叶，SUVmax=6.9-9.2），肝门区、腹主动脉旁、右侧心膈角多发肿大淋巴结（较大者直径约21mm位于肝门区，SUVmax=18.7-23.5），考虑淋巴瘤累及可能大。
图1. 2019年10月9日 PET-CT
临床诊断
DLBCL，生发中心型（GCB），IVA期，国际预后指数（IPI）4分。
既往治疗方案及疗效
既往方案疗效总结：患者既往共接受8个疗程R2方案和15个疗程来那度胺单药治疗，最佳疗效为PR，总体缓解时间较短，疾病进展迅速。
二线治疗
图2. 左：2020年6月26日；使用8个疗程R2方案后PET-CT；
右：2022年1月24日；使用6个疗程XZd方案后PET-CT
总结
该患者为难治性老年高危DLBCL患者，伴TP53突变，既往接受R2方案诱导和来那度胺单药维持治疗未获完全缓解，疾病进展后二线治疗使用塞利尼索无化疗联合方案后，起效迅速，1个疗程后疗效评估即达PR，6个疗程后达CR，缓解持续时间（DOR）达12个月，且患者无恶心呕吐、无纳差乏力、无血细胞减少等不良反应，安全性和耐受性良好。
病例2：复发结外大包块DLBCL
患者，女，66岁，因“右颈肿块”于2019年9月27日行右颈肿块穿刺，病理提示为DLBCL。
基线特征：
➤病理检查：右颈肿块穿刺，淋巴组织增生性病变伴坏死，符合DLBCL；免疫组化：肿瘤细胞CD20（+），CD19（+），CD3（-），CD2（-），CD5（+），CD10（-），BCL-2（-），BCL-6（-），MUM1（-），C-MYC（-），CD7（-），CD4（+），CD8（-），Ki-67（70%+），CD56（-），TIA-1（-），CD21（-），ALK-1（-），EBER（原位杂交-），CD30（-）。
➤实验室检查：血常规正常，LDH 246U/L，β2-MG 2.16mg/L，BM（-）。
➤PET-CT：右颈、右腋窝淋巴结肿大（较大者约5×4.5cm，SUVmax=42.8-43.6），FDG代谢增高；左侧腋窝、双侧肺门、上纵隔、腔静脉后、主肺窗、隆突下、双侧腹股沟区另见多发小淋巴结节影，纵隔内病灶密度偏高，FDG代谢增高，SUVmax=4.7-8.6（如下图）。
图3. 2019年10月17日 PET-CT
临床诊断
DLBCL，non-GCB型，IIA期，IPI 2分。
既往治疗方案及疗效评估
图4. 2021年12月28日 PET-CT
既往方案疗效总结：患者既往1线治疗接受R-CHOP化疗后获得第一次CR（CR1），随后自服中药并随访，CR1近两年复发，且肿瘤负荷高，多处结外病灶，大包块病灶。
二线治疗
图5. 二线治疗前后 PET-CT变化情况
总结
该患者为中老年高危DLBCL患者，一线治疗最佳疗效为CR，患者获得CR1后近两年复发，肿瘤负荷大，多处结外病灶，大包块病灶。给予塞利尼索无化疗联合方案（G-XZd）后一个疗程即获得PR，4个疗程后疗效评估为CR，DOR为9个月。G-XZd方案治疗，患者无恶心呕吐，无血细胞减低，无明显副反应，耐受性良好。
王婷教授用药体会
病例一为难治性老年高危GCB型DLBCL患者，伴TP53突变，LDH升高，有肝移植史，长期服用小剂量免疫抑制剂。一线治疗应用R2方案后获得PR，随后应用12个疗程来那度胺单药治疗疾病稳定，残留病灶有增大趋势后加大来那度胺剂量应用3个疗程，疾病进一步进展。根据SADAL研究显示，塞利尼索单药治疗GCB型DLBCL患者总缓解率（ORR）为34%，其中CR为14%，PR为20%2。可见，塞利尼索用于GCB型DLBCL患者疗效良好，此外，NCCN指南3和CSCO指南4均推荐R/R DLBCL患者可使用塞利尼索进行治疗。因此，给予患者XZd方案，1个疗程后患者即达到PR，6个疗程后患者疗效评估为CR，DOR达12个月。病例二为中老年高危non-GCB型、IIA期DLBCL患者，一线治疗使用R-CHOP方案最佳疗效评估为CR，随后CCR两年左右疾病发生进展，LDH升高，此时诊断为DLBCL，non-GCB型，伴BCL6突变、CD79B突变，IVA期，IPI 4分，PET-CT显示患者全身多处结外病灶，肿瘤包块大，负荷高，伴脏器功能受损。给予患者1个疗程塞利尼索联合方案（G-XZd）后，患者疗效评估达PR，4个疗程后疗效评估患者达到CR，DOR达9个月，并已桥接自体造血干细胞移植。塞利尼索无化疗联合方案用于以上两例患者，均安全性良好，患者无恶心呕吐、血细胞减少等不良事件发生。
综上，对于复发且伴有高危因素的R/R DLBCL患者，前线治疗时选择塞利尼索无化疗联合方案（XZd及G-XZd），可在保证患者可耐受，以及安全性良好的同时，为患者带来持续缓解。塞利尼索无化疗联合方案的应用能显著提高R/R DLBCL患者的疗效及生活质量，在老年、TP53突变、结外受累、大包块等不良预后因素患者中取得较佳疗效，且不受医疗资源可及性的限制。对于可耐受的高危R/R DLBCL患者，前线应用塞利尼索无化疗联合方案后可进一步桥接自体干细胞移植或CAR-T细胞免疫治疗。
赵维莅教授点评
DLBCL是一种具有高度侵袭性及异质性的NHL亚型，标准一线化疗方案虽已显著改善患者生存情况，但高达30%的老年DLBCL患者因身体虚弱及合并症等原因，无法耐受标准化学免疫治疗（CIT），从而依从性降低，甚至于用药前期便自行停药。此外，仍有30-40%的患者面临复发和难治等困境1。年龄较大、LDH升高、III-IV期、多个结外部位受累，以及伴TP53突变均为DLBCL患者预后不良的重要临床指标5,6。因此，临床亟需扭转DLBCL患者难以耐受化疗、疾病复发难治、及药物选择有限的局势，于前线治疗时选择高效、低毒的新型治疗方式，为改善患者的不良预后、提高缓解率而努力。
塞利尼索作为全球首个全新机制的口服XPO1抑制剂，可促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导肿瘤细胞凋亡。有研究表明，塞利尼索与多种化疗、靶向药物作用机制不重叠且具有协同性7。临床前数据表明，塞利尼索可下调BTK水平。随后，一项1期、塞利尼索联合伊布替尼用于高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）和NHL的研究结果显示，所有入组的34例患者（其中6例DLBCL患者）中，所有患者ORR为32%，疾病稳定患者比例为47%。CLL患者的中位无进展生存期（PFS）达8.9个月，NHL患者的中位PFS为2.7个月。常见的不良反应为恶心、呕吐、疲乏，大部分为1/2级8。基于塞利尼索的无化疗联合方案，在高危CLL、NHL患者中耐受性良好，且显示出疗效。由此可见，塞利尼索无化疗联合方案或可为高危DLBCL患者的临床获益贡献力量。
本次分享的两个病例，均为高危DLBCL患者，疾病复发后均伴有结外多处部位受累、大包块及LDH升高。病例1还伴有TP53突变，一线治疗后疾病复发，于二线治疗时使用6个疗程塞利尼索联合方案后达到CR，至今仍保持完全缓解状态。病例2患者疾病复发后，二线治疗时给予其全新的塞利尼索联合方案（G-XZd），1个疗程后疗效评估达PR，且多处病灶获得明显缓解，连续2次PET-CT评估均为CR。2例患者在前线治疗使用塞利尼索无化疗联合方案疗效良好，且均无恶心呕吐发生，无血细胞减少，无明显不良事件发生，患者耐受性良好。希望后续能有临床研究可以进一步探索更多塞利尼索无化疗联合方案，期待塞利尼索能为更多的DLBCL患者带来临床获益！
以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。
2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗三线及以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。
文章内容仅限医疗卫生专业人士学术交流使用，如为非医疗卫生专业人士请主动退出浏览与阅读，否则由此产生的相关风险与后果应自行承担。
王婷 教授
医学博士、主任医师、副教授、硕士生导师
上海交通大学医学院附属仁济医院血液科科副主任
上海-渥太华联合医学院教程内容负责人
中国老年医学学会血液分会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年医学学会血液分会移植感染专业委员会委员
上海市医学会血液学专科分会委员、秘书
上海市医师协会血液科医师分会委员
国家自然科学基金委通讯评审专家
美国肿瘤学会会员、上海市侨联青年总会理事
美国国立卫生研究院国立肿瘤研究所（NCI/NIH）博士后
美国Johns Hopkins大学医学院访问教授
主持国家自然科学基金课题3项、上海市科委浦江人才课题1项
上海市“浦江人才”
赵维莅 教授
主任医师，教授，博士生导师
国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
科技部万人计划领军人才
百千万人才工程国家级人选
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
上海血液学研究所常务副所长
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任
中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长
中国病理生理学会理事
中国实验血液学会秘书长、常委
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席
致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》、《MOLECULAR CANCER》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》、《LANCET HAEMATOL》、《CLIN CANCER RES》等国际权威杂志发表文章100余篇，总影响因子超过940分。相关成果获国家科技进步二等奖，教育部自然科学一等奖、科技进步一等奖和华夏医学科技奖一等奖（第一完成人）、中国青年女科学奖和上海市自然科学牡丹奖。获国家发明专利6项，主持国家863 重大项目、国家自然科学基金和省部级重点项目多项
参考文献：
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