亚洲胸部肿瘤研究小组（ATORG）共识：MET变异NSCLC的诊断和治疗建议

编辑：Yuna

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非小细胞肺癌 （NSCLC）占所有肺癌的 85%，是一种具有多种已知致癌驱动基因突变的异质性疾病，目前已有多种针对相关靶点的靶向疗法可用，包括间充质上皮转化（MET）外显子14（ex14）跳跃突变。

在MET检测或治疗纳入临床实践之前，需要调整诊断流程和临床方案。尤其在驱动突变发生率不同的情况下，同时也需要考虑到不同国家和地区分子检测的可用性和药物的可及性。

亚洲胸部肿瘤研究小组（ATORG）对亚太地区（APAC）现有临床数据进行了审查，并讨论了MET变异的检测方法及MET 抑制剂使用的注意事项。ATORG最终给出建议，以期解决未满足的临床需求，旨在提高科学意识并改善患者获得新型靶向疗法的机会。

西方人群MET ex14 跳跃突变发生率 (3%) 略高于亚洲人群 (2%)。MET ex14跳跃突变NSCLC患者的年龄较大，中位年龄 65-76 岁，女性居多，很少有吸烟史，并且通常同时存在MET 蛋白 (c-MET) 过表达。MET ex14 跳跃突变在肉瘤样癌和腺鳞癌中发生率更高。

MET扩增是指MET基因拷贝数（GCN）增加，通常将5个拷贝作为阈值。在1%~5% NSCLC可观察到MET原发性扩增。MET扩增也可能发生在EGFR TKI或其他TKI耐药情况下，其中高达15%患者在接受第三代 EGFR TKI奥希替尼进展时发生MET扩增。 

MET扩增通过EGFR 非依赖性的人表皮生长因子受体3（ErbB3）磷酸化和下游信号通路的激活，为EGFR抑制剂提供了旁路激活信号通路，而导致EGFR TKI的耐药。因此，需要同时抑制 EGFR 和 MET 克服 EGFR TKI耐药，目前有多项研究在探索MET抑制剂联合EGFR TKI的疗效，并已在筛选人群中初步观察到临床获益。 

优化MET突变的检测

问题1

MET ex14 跳跃突变检测的最佳方法是？

表  NSCLC中MET ex14 跳跃突变的检测方法

基于RNA的第二代测序技术（NGS）最为准确，但来源于组织活检的DNA分析更实用，且更容易检测到NSCLC中的MET ex14 跳跃突变。此外，液体活检（血浆中的ctDNA）逐渐被更多地采用，尤其是在组织样本不足或无法获取的情况下，因液体活检更方便、侵入性更小。

ATORG 共识建议

建议对晚期NSCLC患者进行MET ex14 跳跃突变检测。由于各类平台和技术不断发展，基于各类方法在临床环境中实际问题（组织可用性和检测可及性等）的考虑，专家组未指定最佳检测方法，检测方法应基于检测可用性、检测的特征、患者人口统计学数据（即阳性的可能性）、疾病状态以及可用的治疗方法。MET ex14 跳跃突变应作为检测NSCLC中可靶向驱动突变多基因panel的优先突变。根据患者患者情况，可进行正交检测分析。

问题2

MET扩增的最佳检测方法是？

通过多倍体（染色体复制）和扩增可实现MET基因拷贝数的增加，多倍体不是致癌驱动因素，扩增是 EGFR TKI 的重要耐药机制。

荧光原位杂交（FISH）通常被用于MET扩增的检测，并且可用于区分多倍体和扩增（MET拷贝数与7号染色体着丝粒数的比值[MET/CEP7]在多倍体中无变化，但可在MET扩增中观察到变化）。目前正在开展的临床试验中，MET扩增的阈值通常为MET GCN≥5或MET/CEP7≥2.2——中等水平扩增。但是，MET扩增的阈值仍可能因检测方法而异，临床试验和实践尚无标准化 FISH 检测方法。

多基因 NGS panel 在MET扩增检测方面越来越受欢迎。但是，该平台的局限性在于数据质量高度依赖于所使用的平台数据，并且可能无法检测到低水平拷贝数扩增，且定义MET扩增的阈值具有较大异质性，多项研究可能使用3-5 倍的阈值不等。

液体活检近期也被应用于MET扩增的检测，具有与MET ex14跳跃突变类似的局限性，但在无法进行组织活检时非常实用。

ATORG 共识

目前检测MET扩增的金标准是 FISH法。新技术正在不断发展而且变得更加实用，例如，使用血浆样本中的ctDNA（液体活检）或组织样本，利用NGS检测MET GCN。

MET ex14 跳跃突变的治疗现状和指南

问题3

目前 MET 抑制剂的可及性如何？哪些差异化特征可指导治疗决策？

在特定亚洲国家已有三种 MET 特异性抑制剂获批用于MET ex14 跳跃突变转移性 NSCLC患者——tepotinib、capmatinib和赛沃替尼。

表 MET抑制剂疗效

指南推荐

在关于MET 抑制剂的国际指南中，ASCO 指南为最新推荐：capmatinib或tepotinib 可用于ECOG 体能状态评分为 0-2分MET ex14 跳跃突变 IV 期NSCLC的一线治疗。

小分子 MET 抑制剂（tepotinib、capmatinib 和赛沃替尼）已在部分亚洲国家上市。对于这三种 MET 抑制剂，初治患者的疗效似乎都高于经治患者。各药物间的不良事件（AE）发生率类似。

这些药物可考虑用于转移性NSCLC患者的一线、二线或后续治疗。由于MET ex14 跳跃突变检测结果的延迟，很多患者在接受MET抑制剂之前通常接受几个周期的标准治疗（化疗± 免疫检查点抑制剂）。澳大利亚胸部肿瘤学组开展的ASPiRATION 研究正在评估所有新诊断的晚期非鳞状 NSCLC 患者的综合基因组分析（CGP）。结果预计将在 2024 年公布。ASPiRATION 研究允许在CGP 结果之前先进行两个周期标准治疗。

其他正在研究的药物包括抗体和抗体偶联药物（ADC）和REGN5093（一种双特异性抗体等。

表 正在研发的药物

ATORG 共识

Tepotinib 和 capmatinib（以及中国研发的赛沃替尼）可考虑用于MET ex14 跳跃突变转移性 NSCLC 患者的一线或二线或后续治疗。在等待分子检测结果的同时，患者可接受标准治疗。若无MET选择性抑制剂可用，可考虑克唑替尼用于二线及以上治疗。

问题4

MET 抑制剂适合几线治疗（一线 vs 二线及以上），尤其对于具有混合生物标志物表型（例如 PD-L1 高表达和MET ex14 跳跃突变）NSCLC 患者？

ATORG 共识

对于混合生物标志物表型的患者（即肿瘤具有两种可靶向的生物标志物，例如 PD-L1 和MET ex14 跳跃突变，或混合组织学表型），目前无随机对照试验（RCT）数据评估 MET 抑制剂与对比标准治疗的疗效。因此，化疗±免疫治疗仍是标准治疗。回顾性数据表明MET ex14 跳跃突变患者的 PD-L1 表达升高，但治疗应答似乎与 PD-L1 表达无关。二线治疗中，应尽可能考虑 MET 抑制剂。疾病进展时，考虑重复活检和分子检测以确定主要分子特征而指导治疗。

EGFR TKI 耐药机制中的MET扩增

问题5

MET扩增在EGFR TKI耐药时发挥的作用是？

表 EGFR TKI 联合MET 抑制剂的疗效

ATORG 共识

EGFR TKI 是晚期EGFR突变 NSCLC患者的一线标准治疗。研究数据显示，不同MET 抑制剂联合EGFR TKI在因MET扩增导致EGFR TKI治疗进展的患者中显示出抗肿瘤活性。但是仍需更多的研究数据才能将此类药物更好地应用于临床实践。目前针对MET扩增（导致 EGFR TKI 耐药）的EGFR突变 NSCLC患者标准治疗是化疗，应根据毒性和患者偏好进行个体化治疗。ATORG专家小组建议患者参加临床试验，以评估选择性 MET 抑制剂联合EGFR TKI的疗效，以便能获得更可靠的研究数据。

问题6

目前开展的临床试验中，合适的选择性生物标志物是？

定义MET扩增的标准因不同检测方法而异，MET 抑制剂获益的阈值也未达成共识。使用 FISH 和 NGS 检测MET扩增的最终阈值仍需探索，并且需要通过 IHC 对 EGFR/MET 的潜在生物标志物进行更多验证。

ATORG 共识

目前，探索 EGFR TKI 和 MET 抑制剂疗效的临床研究主要为 I 期或 II 期，MET FISH 法应首要考虑纳入临床试验。FISH可用于检测MET扩增；通过对MET GCN的准确推断及其在检测多种耐药机制中的适用性，NGS可能在检测MET变异方面发挥更广泛的作用。不建议对一线EGFR TKI 进展、T790M 阳性EGFR突变 NSCLC患者进行MET扩增检测。对于EGFR T790M突变EGFR突变 NSCLC 患者，建议给予奥希替尼作为二线治疗，疾病进展时可能出现MET扩增，奥希替尼治疗进展时应对该亚组进行MET扩增检测。

MET检测和 MET 抑制剂的可及性和报销情况

在MET变异的检测和 MET 抑制剂的可及性方面，亚太地区存在较大差异。

问题7

亚太地区常规MET检测如何？

ATORG 共识

诊断方面，MET检测相关的挑战包括缺乏统一标准、无国家资助项目、检测主要基于当地检测的可用性和相关机构/供应商的项目或通过临床试验。专家小组建议MET ex14 检测应成为多基因检测（经当地认证检测关键可靶向突变）panel的一部分。

问题8

选择性 MET 抑制剂在亚太地区是否可用，是否符合医疗报销条件？

ATORG 共识

在选择性 MET 抑制剂可及性及报销方面，亚太地区存在较大差异。鉴于MET抑制剂在治疗该致癌驱动基因突变NSCLC 患者时显示出的临床获益，专家小组认为该共识将有助于提高科学意识，并最终助力亚太地区该类靶向药物的临床应用。

结语

ATORG专家小组建议在晚期/转移性 NSCLC 患者中应检测MET ex14 跳跃突变——作为检测致癌驱动突变多基因panel的一部分。对于MET ex14 跳跃突变患者，应考虑一线使用 MET 抑制剂或作为一线治疗进展后的补救方案。

ATORG 专家小组认为，随着 MET 特异性抑制剂在不同国家/地区的临床应用，本共识将进一步提高对最佳实践的认识。此外，本共识将助力MET标准化检测的实施，并助力亚太地区国家 MET 抑制剂的临床应用。

参考文献：Ahn MJ, Mendoza MJL, Pavlakis N, Kato T, Soo RA, Kim DW, Liam CK, Hsia TC, Lee CK, Reungwetwattana T, Geater S, Chan OSH, Prasongsook N, Solomon BJ, Nguyen TTH, Kozuki T, Yang JC, Wu YL, Mok TSK, Tan DS, Yatabe Y. Asian Thoracic Oncology Research Group (ATORG) Expert Consensus Statement on MET Alterations in NSCLC: Diagnostic and Therapeutic Considerations. Clin Lung Cancer. 2022 Dec;23(8):670-685. doi: 10.1016/j.cllc.2022.07.012. PMID: 36151006.