2022ASH丨张会来、张利玲、俞文娟教授：在探索中走向光明，初治MCL在奥妥珠单抗助力下实现更深缓解

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一类恶性程度较高的B细胞淋巴瘤。近年来，不断涌现的免疫靶向药物为MCL患者加深缓解、延长生存带来了更多可能。新型人源化抗CD20单抗奥妥珠单抗的出现，更是极大地鼓舞了多种新型联合方案在MCL领域的探索，有望为MCL患者带来更多新的治疗选择。

2022年美国血液学会（ASH）年会已于12月10-13日隆重召开，期间公布的新型联合方案——苯达莫司汀、奥妥珠单抗、维奈克拉（BOV）在初治MCL的最新研究数据令人瞩目（Poster 4219）。借此机会，医脉通特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院张利玲教授、浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授基于MCL的一线治疗挑战，深入解读奥妥珠单抗新型联合方案对MCL领域的意义。

医脉通：MCL是具有独特生物学、病理和临床特征的B细胞恶性肿瘤，您认为目前MCL治疗面临的主要挑战有哪些？

张会来教授

由于MCL具备侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的难治愈特征，患者预后较差，中位生存时间仅4-5年。同时，MCL易复发，甚至出现早期进展（POD24），显著影响总生存期（OS）等。

MCL的一线标准治疗通常是根据患者年龄、体能状态，采用免疫化疗±自体造血干细胞移植（ASCT），以及抗CD20单抗维持治疗。若在诱导治疗时能进一步提高缓解深度，将为初治MCL患者桥接ASCT创造更多条件，从而实现早期获益。并且，及对于不符合移植条件的MCL患者，深度缓解也带来更多获益，患者在一线治疗实现深度缓解，也能降低患者过早复发成为难治性MCL的风险。实现完全缓解（CR）/微小残留病灶（MRD）阴性，与延长初治MCL患者的无进展生存期（PFS）和OS密切相关，因此提高治疗缓解深度是延长生存的重要手段。

今年ASH上公布的新型免疫靶向治疗药物（如新型抗CD20单抗奥妥珠单抗、BTK抑制剂等）相关探索有望为提升MCL一线治疗缓解深度、延长患者生存带来了更多可能。

医脉通：今年ASH期间公布的新型联合方案——苯达莫司汀、奥妥珠单抗、维奈克拉（BOV）在初治MCL的最新研究数据令人瞩目（Abstract #4219），能否请您解读一下该研究？

张利玲教授

将新药纳入传统一线治疗方案是极具吸引力的策略。苯达莫司汀联合抗CD20单抗利妥昔单抗（BR）是初治MCL患者最常见的诱导方案，在符合移植条件（SWOG1106研究）和不符合移植条件（StIL/BRIGHT研究）的人群中均具有一定疗效，II型抗CD20单抗奥妥珠单抗已经在淋巴瘤中表现出较利妥昔单抗更强的抗肿瘤作用，维奈克拉单药或联合治疗复发/难治性（R/R）MCL患者的疗效也已经在AIM研究中得到验证，因此这项2期研究探讨了苯达莫司汀、奥妥珠单抗和维奈克拉（BOV）在初治MCL患者的疗效和安全性。

研究设计

苯达莫司汀（D1和D2 90mg/m²）;奥妥珠单抗（1000mg，C1：D1、8、15和C2-6：D1）；维奈克拉（C1：从20mg增加剂量至200mg，C2-6：D1-10剂量为400mg）。患者在C4后、C6结束时完成中期PET/CT，研究的主要终点是诱导结束时的CR率。

研究结果

研究最终纳入23例患者，中位年龄为62岁（范围41-80），其中9例65岁以上患者。数据截止前，86%（20/23）的患者获得缓解，其中CR率高达83%（19/23），仅4例未获得CR，并且未发生治疗引起的死亡。

该研究证实，BOV方案治疗初治MCL患者疗效显著，未来可能会考虑维持高CR率的同时，缩短苯达莫司汀疗程以减少骨髓抑制。同时，LyMa-101研究中奥妥珠单抗+DHAP诱导方案在符合移植条件的初治MCL患者中也获得了高缓解率，CR率达79%，在所有MRD可评估患者中，骨髓MRD阴性率达75%，并且长期生存获益良好，12个月PFS和OS率分别为94%和96%。结合LyMa-101研究中每2个月1次的奥妥珠单抗单药维持治疗这一应用，奥妥珠单抗单药在维持治疗中仍具有较大的探索空间。

医脉通：免疫靶向治疗药物层出不穷，奥妥珠单抗将给MCL一线治疗带来怎样的新机遇？

俞文娟教授

奥妥珠单是全球首个人源化糖基化修饰的II型抗CD20单抗。与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗可降低免疫原性，出现抗药物抗体风险更低，疗效更稳定；促进效应细胞结合，ADCC/ADCP作用增强35倍；DCD作用增强减少CD20定位到脂筏和内化，增强抗原稳定性，CDC作用减弱。一项临床前研究显示，与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗显示出对MCL细胞系的细胞杀伤力增强。值得关注的是，一项体外研究试验结果显示，当与BTK抑制剂联合时，利妥昔单抗的ADCC作用会明显降低，而奥妥珠单抗的ADCC效应不受影响。

凭借机制的优越性以及与BTK抑制剂联合的理论基础，奥妥珠单抗为更多MCL联合治疗方案提供了丰富的探索思路。除了刚刚张利玲教授提到的LyMa-101研究，其他类型药物组合方案也有令人鼓舞的研究数据。

（1）OAsIs研究证实，伊布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉三药联合的“无化疗”（Chemo-free）方案对于初治MCL患者生存获益显著、可有效改善缓解状况，1年PFS 93.3%，1年OS 100%，12例MRD可评估患者均在C3达到外周血MRD阴性，所有能评估MRD患者在C6治疗结束后外周血和骨髓MRD均为阴性，并且患者耐受性良好，不良反应发生率较低（特别是血液学不良事件）。并且，该方案也为R/R MCL患者提供了早期和高比例的MRD阴性与CR以及持续的临床和分子缓解。

（2）在奥妥珠单抗+伊布替尼治疗R/R MCL的2期研究中，ORR高达89%，其中CR率达到55.6%，值得注意的是，一名多线复发和中枢受累的患者的CR持续时间超过2年。

我中心对奥妥珠单抗联合化疗±新型靶向等新型方案在一线和R/R MCL患者中均开展了一系列探索，治疗效果令人鼓舞，也从临床角度印证了对于初治MCL患者，奥妥珠单抗能够带来更强的更强抗肿瘤活性，使患者达到更深层次的缓解，具有进一步提升PFS以及长期获益的可能；对于R/R MCL患者，奥妥珠单抗能够为利妥昔单抗耐药以及复发难治的问题提供有效的解决方案，克服利妥昔单抗耐药机制或应答不足。

医脉通：在新药时代，您认为MCL的治疗模式会有什么样的改变，还有哪些值得探索的研究方向？

张会来教授

虽然MCL目前尚不可治愈，但是未来依然可期，精准分层、新药联合治疗将助力MCL通往“治愈”之路。目前基因分型在淋巴瘤诊治中变得愈发重要，但是已知的基因分型还不能很好地指导MCL的临床治疗与预后。我中心在初治MCL患者的预后模型方面进行了探索，并构建出了较为可靠的OS预测模型——IRPI评分，即根据B症状、血小板计数降低，B2M水平升高、CD4+T细胞＜26.7%和CD8+T细胞＞44.2%进行分层，研究还分析了上述五个预后指标与临床特征之间的相关性，如在B2M水平升高的患者中多存在ECOG＞1、Ki67升高、脾肿大、高MIPI和MIPI-c等，而B2M水平与OS具有显著差异。该评分操作便捷且较目前临床中常用到的MIPI和MIPI-c评分具有更好的分层性能，或可为一线MCL的精准分层注入新的力量。

在治疗方面，“无化疗”治疗是MCL领域讨论的热点话题，也是未来MCL治疗的重要方向，但是Chemo-free方案在高危老年患者（如：伴有TP53基因突变的患者）中效果仍然较有限，需要进一步开发更新的治疗策略。在维持治疗方面，除了来那度胺、BTK抑制剂，使用更具抗肿瘤活性的创新抗C20单抗也成为优化策略之一，需要综合患者生存获益和安全性进一步验证。

张利玲教授

MCL一线治疗未来的治疗模式可能发生较大变革，“无化疗”方案在未来可能会逐步代替免疫化疗方案，从而达到保持缓解深度且提升用药安全性的目的。但现实是，考虑到无化疗方案的停药时机、缓解深度可能不能满足临床所需等问题，免疫化疗在一线治疗的地位可能短期内无法撼动。

如何精准预测高危人群、患者获得MRD阴性后ASCT是否必要是值得探索的研究方向。在免疫化疗联合新型靶向药物的探索中，奥妥珠单抗联合方案有望帮助患者达到更高的CR和MRD阴性率，从而为更高的PFS率和OS率打下基础。

俞文娟教授

MCL在临床治疗仍然存在诸多问题值得我们进一步探索，比如：如何进一步优化诱导方案、提高缓解深度、降低毒性？超高危/高危MCL患者的有效治疗手段？如何让MCL患者实现真正的“治愈”？等。挑战与机遇并存，BTK抑制剂的出现为MCL带来了突破，奥妥珠单抗作为创新的抗CD20单抗，较利妥昔单抗具有更强抗肿瘤活性，有望成为MCL治疗的新基石药物。今年ASH公布的BOV方案治疗初治MCL患者近80%的高CR率和良好的安全性，奥妥珠单抗联合方案有望为MCL提供更优的方案，期待更多研究和方案探索，能够惠及更多MCL患者。

张会来 教授

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中国医促会肿瘤内科分会副主任委员

中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv、Front Oncol、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。

张利玲 教授

教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学附属协和医院肿瘤中心淋巴瘤科主任

湖北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 常委

中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟 委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组 委员

中国女医师协会血液淋巴专业委员会 委员

湖北省抗癌协会转化医学专业委员会 副主任委员

湖北省免疫学会肿瘤生物治疗专委会 副主任委员

俞文娟 教授

临床博士、科室副主任、主任医师、硕士生导师

毕业于中国协和医科大学

中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员

CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员

中国女医师协会血液淋巴专委会委员

白求恩基金会血液病专家委员会委员

中国老年血液病淋巴瘤学组委员

浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书

浙江省医学会血液病学分会第十届委员会青年委员

中华血液学杂志编委会通讯编委

以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology， Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发 表 论文16篇，主持2项国家自然科学基金。