汤善宏教授专访：慢性乙型肝炎低病毒血症的管理

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）治疗过程中可能出现低病毒血症（low level viremia，LLV），持续存在的LLV会增加肝纤维化进展和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生风险，影响患者预后。在中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会即将召开之际，医脉通特邀请西部战区总医院消化内科汤善宏教授，就CHB患者LLV的管理进行分享。

汤善宏 教授

• 医学博士、博士后、副主任医师

• 西部战区总医院消化内科主任、党支部书记、一病区主任、全军肝病诊治中心主任

• 西南医科大学、西南交通大学、川北医学院、成都医学院及成都中医药大学硕士生导师

• 国家规范化医生培训内科基地主任、西部战区总医院内科教研室主任

• 四川省学术技术带头人后备人选

• 四川省医学会肝病专委会副主任委员

• 中华医学会消化分会青年委员

• 四川省医学会消化专委会委员

• 中华医学会肝病学分会肝病相关消化系疾病协作组委员

• 中国医师协会整合医学分会整合消化分会委员

• 中华医学会消化分会生物样本库转化医学组委员

• 中华医学会组织修复与再生医学分会干细胞与肝脏损伤修复学组委员

• 全军消化专委会青年委员

• 历任：四川省医学会消化专委会第一届青年委员会副主任委员、海峡两岸医药协会消化分会青年委员

• Bio Research Inter、AMJ、中华肝脏病杂志、临床肝胆病、世界华人消化、四川医学等杂志审稿专家及编委。负责国家自然科学基金、国家博士后基金等项目多项，四川省医学会进步二等奖、四川省科技进步三等奖、军队科技进步和医疗成果三等奖各1项；发表核心期刊以上学术论文多篇，主编专著1部，参编专著7部。

医脉通：LLV需要引起重视，能否请您介绍一下LLV问题是怎样逐渐凸显出来的？

汤善宏教授：这是一个很好的问题。从1999年拉米夫定（lamivudine，LAM）获批上市起，我们开启了CHB抗病毒治疗的新纪元。将LAM从基础研究推向临床研究的是来自中国台湾的郑永齐教授，他的出现具有划时代的贡献。从2000年开始，国内外各学会对CHB指南进行了多次更新，在此期间，抗病毒治疗过程中逐渐暴露出一些问题，下面总结了CHB抗病毒治疗的9个热点问题：①抗病毒治疗指征越来越宽；②HBV-HCC筛查不容忽视，包括在抗病毒治疗应答良好的前提下，HCC的筛查同样不容忽视；③非一线药物更换逐步推进。受历史原因影响，部分非一线药物在我国农村和基层单位的应用较为广泛，目前已逐渐淘汰；④停用抗病毒药越来越谨慎；⑤妊娠期治疗信心越来越足，目前可基本实现零传播；⑥免疫抑制剂再激活重防治。近年来随着免疫抑制剂应用的增多，免疫抑制剂再激活发生率越来越高；⑦免疫耐受期诊治是热点和难点问题；⑧功能性治愈不再遥遥无期；⑨LLV需要更多重视。

HBV DNA水平与HCC发生率密切相关。早在2006年，我国台湾学者发表在JAMA的一项研究对3653例患者随访13年，发现HCC发生风险与HBV DNA水平呈显著正相关，HBV-HCC在30岁后呈显著上升趋势。也就是说，30岁后HBV DNA水平越高，HCC发生风险越高，即便病毒量较低，也存在HCC发生风险。HBV DNA为万恶之源，它是HBV传播的传播源、病毒库，是肝损伤及肝衰竭的幕后推手，也是肝纤维化及HCC的罪魁祸首，以及其它脏器损伤的隐性杀手和求职的绊脚石。

2014年，我国学者报道了LAM与阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）联用人群的HBV DNA检测情况，早期对于LAM耐药人群，采用ADV联合抗病毒是常用的治疗选择，在原来HBV DNA定量方法下，多数可将病毒控制在2000 IU/ml以内，即所谓的“阴性”。但该研究发现LAM+ADV长期治疗HBV DNA不能检出率仅35％。有65%的人群可检出HBV DNA，只是病毒量较低，同时这部分人群肝脏疾病进展（包括肝硬化、HCC发生风险）显著增高。结合2017年韩国学者所做的大量研究，临床正式提出LLV的概念。

医脉通：什么是LLV？请您谈谈LLV的危害有哪些，哪些人群更应该关注LLV？

汤善宏教授：LLV是2017年由韩国学者首次提出的概念，指的是高精HBV DNA检测阳性，但持续或间歇大于检测下限且<2000 IU/mL。这里有几个名词需做解释：①维持病毒学应答（maintain virological response，MVR），指的是血清HBV DNA持续<10 IU/mL；②持续性LLV，指的是每次HBV DNA可检测到但低于2000 IU/mL；③间歇性LLV，指的是血清HBV DNA在不可检测（<10 IU/mL）与LLV之间间歇性发作，此外，有部分间歇性LLV人群血清HBV DNA水平在Flare（＞2000 IU/mL）与LLV之间间歇性发作。目前，多项国际临床研究已将20 IU/mL定为HBV DNA检测下限。

随着检测技术的进步，国内外LLV相关研究报道越来越多。在紫禁城国际药师大会上，重庆附二院研究团队进行的一项全国多中心横断面研究发现，抗病毒治疗＞24周的患者HBV DNA在非高敏检测为阴性，经高敏复验发现25.3%患者未能获得完全病毒学应答，即处于LLV状态。

对于LLV的危害，抗病毒过程中低HBV DNA可促进肝纤维化进展和增加HCC风险。2020年，我国学者首都医科大学尤红教授团队对恩替卡韦（entecavir，ETV）初治前及治疗78周后的CHB患者行肝穿刺病理活检示：抗病毒治疗中，持续低水平HBV DNA与肝纤维化进展密切相关。2018年土耳其的一项研究纳入273例乙肝病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴性、HBV DNA阳性的年轻男性CHB患者（23.78±4.2岁），行肝穿刺活检示：HBV DNA水平与肝纤维化程度显著正相关，139例LLV患者中42例（30.2%）出现显著纤维化。2017年韩国的一项研究对LLV患者中位随访4.5年，发现9.7%的患者发生HCC。

综上，随着抗病毒治疗进展, 及检测技术进步和医疗技术水平提高，LLV的危害逐渐得到重视，以下人群更应该关注LLV：① 年轻患者。虽然LLV的损害比较轻微，但日积月累下，可能会出现从质变到量变的情况；② 肝硬化患者。2017年的一项研究发现，接受ETV治疗的LLV患者肝硬化及HCC发生风险显著增高，合并肝硬化的LLV患者5年随访HCC发生率为23.4%。肝硬化本身是HCC发生的风险因素，在此基础上合并LLV会增加病情进展的风险，因此需对肝硬化合并LLV患者进行重点随访；③肝癌患者。病毒量水平与肝癌的复发转移密切相关，控制好LLV可能有助于延长患者的预期生存。总之，对于预期生存长的患者（包括肝硬化或肝癌患者），LLV是需要重点关注的问题。

医脉通：LLV的管理一直是热点和难点话题，能否请您介绍一下目前临床上有哪些管理建议？

汤善宏教授：LLV患者需权衡利弊，考虑是否进行联合治疗或更换药物治疗。继续原方案治疗LLV可能持续存在、HBeAg血清学转换率低下、耐药率增高、肝纤维化风险增加、肝硬化患者HCC风险显著增加、失代偿期肝硬化患者发生HCC风险更高，以及HBV复燃风险更高，生存率更低。近年来，国内外各学会发布的指南均表示，最大限度长期抑制HBV复制是CHB治疗重要目标。也就是说，在综合考虑药物可及性、医疗花费、药物副作用以及长期用药对生活带来不便等情况后，最大限度长期抑制HBV复制可减少肝纤维化和肝癌发生风险。

2019年，中华肝脏病杂志发表了《非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》，建议初治患者首选强效低耐药药物[ETV、富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）]治疗，不建议ADV和LAM用于HBV感染者抗病毒治疗。对于经治或正在应用非首选药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险：应用ADV应答好患者，建议换用ETV、TDF、TAF；应用LAM或替比夫定（telbivudine，LdT）应答好患者，建议换用TDF、TAF或ETV；曾有LAM或LdT耐药者，换用TDF或TAF；曾有ADV耐药者，换用ETV、TDF或TAF；联合ADV和LAM/LdT患者，可以换用TDF或TAF。对于应用ETV患者，韩国的一项研究发现，ETV治疗组HCC发生风险显著高于TDF治疗组。因此，应用ETV治疗的LLV患者可考虑换用TDF或TAF。以上就是对于LLV处理方案的一些建议。