林志娟教授：弥漫大B细胞淋巴瘤初治的诊疗规范 | 2022中国血液病大会

约50%-60%的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者一线接受R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松）后能够缓解，但仍有较大比例的DLBCL患者表现为原发难治或疾病复发。因此，一线治疗避免DLBCL初治患者出现复发难治是至关重要的。2022年中国血液病大会上，厦门大学附属第一医院林志娟教授以“弥漫大B细胞淋巴瘤初治的诊疗规范”为题，介绍了DLBCL的治疗进展。

DLBCL一线治疗方案的探索

既往研究表明，在一线R-CHOP方案的基础上，无论是增大化疗剂量，还是更换CD20单抗药物，DLBCL患者的缓解率和远期生存均未得到显著改善。Polatuzumab vedotin（Pola）是靶向CD79b蛋白的抗体药物偶联物。2022年新英格兰杂志公布了一项R-CHP联合Pola在国际预后评分（IPI）≥2分且初治的DLBCL患者中的疗效数据，结果表明与R-CHOP组（n=439）相比，R-CHP+Pola组（n=440）的疗效可观，2年无进展生存（PFS）率达76.7% vs 70.2%，有统计学意义（P=0.02）。

2022年美国血液学年会（ASH）公布了一项靶向CD20和CD3的双特异性抗体—Glofitamab联合R-CHOP方案在初治DLBCL患者（n=56）中的1b期临床试验数据，结果表明中位随访时间5.6个月，完全缓解（CR）率和客观缓解率（ORR）分别为76.1%和93.5%。本次ASH大会上还公布了一项CD19单克隆抗体tafasitamab+来那度胺+R-CHOP对比tafasitamab+R-CHOP方案在初治DLBCL患者中的疗效数据，结果表明与tafasitamab+R-CHOP组（n=33）相比，tafasitamab+来那度胺+R-CHOP组（n=33）的疗效显著，ORR为93.9%，CR率为81.85,18个月PFS率和总生存（OS）率分别为79.9%和93.8%。

Phoenix试验的亚组分析表明，BTK抑制剂伊布替尼联合R-CHOP方案能显著改善＜60岁/非生发中心型（non-GCB）DLBCL患者的无事件生存期（EFS）和OS；2021年British Journal of Hematology杂志发表了一项基于Phoenix研究再分组的分析结果，该分析依据基因表达谱或免疫组化将non-GCB型的DLBCL分为了活化B细胞样（ABC）亚组、CD10^- GCB亚组和不能分类（UNC）亚组，其中CD10- GCB亚组的DLBCL患者无法获益于伊布替尼联合R-CHOP方案。此外，基因亚型相关研究表明，MCD、A53和BN2亚型的DLBCL患者能获益于BTK抑制剂；另一项Phoenix研究再次分组分析表明，＜60岁的MCD或N1亚型DLBCL患者更能获益于伊布替尼联合R-CHOP方案。林志娟教授表示，尽管BTK抑制剂在DLBCL患者中疗效显著，但伴CD79B^WT/MYD88^MT、CARD11^MT或TNFAIP3^MT的患者可能会对BTK抑制剂原发耐药。

预防DLBCL中枢神经系统复发的探索

对于DLBCL中枢神经系统（CNS）复发的预防，2022年NCCN第五版指南推荐DLBCL患者在治疗期间或结束时，静脉注射大剂量甲氨蝶呤（MTX，3-3.5g/m² 2-4周期）或鞘内注射甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷（4-8次）。然而，DLBCL中枢神经系统复发的预防仍存在争议。

2019年Blood杂志发表的一项研究表明，鞘内注射MTX和静注大剂量MTX只能降低DLBCL患者CNS的1年复发率，并不能降低5年复发率。而2020年Blood Advance杂志发表了一项前瞻性研究，纳入了139例高危初治DLBCL患者，治疗早期予以大剂量MTX，并在缓解后予以鞘内注射MTX和大剂量阿糖胞苷以预防CNS复发，患者的5年OS为83%，5年CNS复发率仅为2.3%，但该预防方案的毒副反应较大，治疗相关死亡率达到3.6%。

对于CNS预防治疗的时机，2020年Blood Advance杂志的一项回顾性分析表明，诱导治疗间期或者诱导治疗结束后予以大剂量MTX，DLBCL患者的生存率无显著差异；但诱导治疗间期予以预防方案可能会延迟患者的化疗时间，甚至可能提高患者的感染风险。

新药能否减少DLBCL患者的CNS复发率呢？林志娟教授讲解道，2020年美国血液学年会（ASH）发表了一项来那度胺维持治疗对比安慰剂在333例DLBCL患者中的疗效数据，结果表明中位随访81.1个月，22例患者出现CNS复发，其中来那度胺组16例，安慰剂组6例；可见，来那度胺维持治疗2年与较低的CNS复发率无相关性；对于BTK抑制剂能否降低CNS复发率，则还需要进一步临床试验的评估。

此外，林志娟教授团队2022年于Critical Reviews in Oncology/Hematology杂志发表了一项网状荟萃分析。该分析纳入了30项研究，结果表明尚未有哪类预防方案能显著减低DLBCL患者的CNS复发率；预防方案的给予时机不会影响CNS的复发率，但在诱导治疗间期予以预防方案会使治疗相关的毒性增大。

DLBCL诱导缓解后巩固/维持的探索

对于诱导缓解后DLBCL患者是否进行自体造血干细胞移植，NCCN指南并无推荐。2017年Lancet Oncology 杂志发表了一项高危DLBCL患者接受移植后的生存分析，研究结果表明高危DLBCL患者接受移植后2年无失败生存率（FFS）显著改善，但OS并未改善。

目前对于维持治疗的尝试，仅来那度胺维持治疗在老年男性患者中可延长PFS，同时那度胺维持治疗也获得了NCCN指南的推荐。除此之外，其他药物的维持治疗尚未获得阳性结果，BTK抑制剂、BCL2抑制剂维持治疗还未有相关证据披露。

小结

林志娟教授总结道，目前在一线R-CHOP方案的基础上，增加化疗密度以及更换CD20单抗均无法要进一步增加疗效，R-CHOP+X治疗模式更倾向于根据患者基因病理分型进行个体化治疗。BTK抑制剂联合R-CHOP方案主要用于ABC亚型的DLBCL患者。＜60岁以及伴有特定分子学异常（MCD、N1亚型）的患者也有望获益于BTK抑制剂。目前，DLBCL中枢神经系统复发的预防仍存在争议。自体造血干细胞移植有望改善高危DLBCL患者的无进展生存期。

林志娟 教授

血液科副主任医师

北京大学临床医学八年制毕业

美国克利夫兰医学中心访问学者

中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员

中国康复医学会血液病康复专业委员会青年委员

福建省医师协会血液内科医师分会青年委员会副会长

福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委

主持国家自然基金项目1项，福建省自然基金项目1项

第一作者在Blood等SCI杂志上发表数篇文章