2023-01-03 14:18:29来源：中华医学会内分泌学分会阅读：62次
【摘要】骨质疏松症是一种慢性疾病，反映了骨强度降低和相关的骨折风险增加。作为一种慢性疾病，骨质疏松症通常需要持续的医疗干预，以减少骨质丢失、骨骼完整性受损和骨折发生的风险。新型冠状病毒感染（新冠感染）的流行给人们身体健康尤其是各种慢性疾病的管理带来极大的挑战。为提高新冠感染期间骨质疏松及其骨折的管理水平，我们根据现有证据，提出一些管理建议，以指导骨质疏松症患者疫情期间的治疗。
【关键词】新型冠状病毒感染；骨质疏松症；骨折；抗骨质疏松治疗
Guideline to the clinical management of osteoporosis during the COVID-19 pandemic Chinese Society of Endocrinology
【Abstract】Primary osteoporosis is a chronic condition that reflects reduced bone strength and an associated increased risk for fracture. As a chronic disease, osteoporosis generally requires sustained medical intervention（s） to reduce the risks for bone loss, impaired bone integrity and fractures. The COVID-19 pandemic has brought great challenge for the management of osteoporosis and its related fractures. Based on the current knowledge and evidence, here, we provided clinical guideline on how to approach patients with osteoporosis in order to improve the standard of the care of osteoporosis in this special time period.
【Keywords】SARS-CoV-2; COVID-19; osteoporosis; fracture; anti-osteoporosis medication
新型冠状病毒感染（新冠感染）给人们身体健康尤其是各种慢病管理带来巨大挑战。传播力更强，潜伏期更短的变异株的出现，使得疾病的防控更为困难。研究发现，因新冠感染住院的患者从诊断到平均81 （± 48）天的随访中，患者平均骨密度（BMD）下降了 8.6%。BMD 下降明显大于与年龄相关的骨质流失。由于大量骨质流失，因新冠感染住院后骨质疏松率增加了两倍[1]。通过鼻导管或插管进行氧治疗，或进行机械通气，呼吸衰竭持续时间较长，可能导致营养不良，对肌肉骨骼系统产生影响[1,2]。身体活动大幅减少阶段也对肌肉骨骼系统产生影响，阳光照射减少导致维生素D缺乏[3]。动物实验表明新冠感染会导致炎症性骨质流失[4]。为进一步规范新冠感染疫情下骨质疏松症患者的综合管理，现制订本指南。
一．新冠感染期间的骨质疏松症一般管理
按照中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病学分会制定的原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）中的各项要求，及早进行骨质疏松症的筛查和评估[5]。根据国际骨质疏松基金会（IOF）骨质疏松症风险一分钟测试题和基于年龄和体重计算的亚洲人骨质疏松症自我筛查工具（OSTA）进行疾病风险的初筛。此外，依据骨质疏松症性骨折的风险预测FRAX®工具，评估未来10年髋部骨折及主要骨质疏松性骨折（椎体、前臂、髋部或肩部）的概率。跌倒是骨质疏松性骨折的独立危险因素，建议进行跌倒风险的评估，做好防跌倒的宣教和采取防跌倒措施。骨质疏松症的诊断仍然是基于双能X线骨吸收仪（DXA）骨密度（BMD）测定和/或发生脆性骨折。
骨质疏松防治的基础措施为钙剂和维生素D，50岁及以上的骨质疏松患者推荐1000-1200mg/日元素钙，65岁及以上老年人推荐600IU/日维生素D，骨质疏松症防治推荐维生素D 800-1200IU/日。骨质疏松患者在疫情期间要注意居家运动和营养[6]，这对改善免疫防疫机制有益[7,8]。骨质疏松患者可以在家采取原地踏步或原地小跑步的方式活动；可以扶着椅背做简单的踢腿或下蹲活动；如身体状况许可，可适当进行一些负重或抗阻力活动，以增强肌力。建议每天活动半小时以上。此外有研究表明，睡眠时间长于9小时，或入睡时间晚于22:00，会增加绝经后妇女骨质疏松风险[9]，因此，建议疫情期间一定要纠正不良睡眠习惯。
抗骨质疏松药物的使用指征包括：1、发生椎体脆性骨折（临床或无症状）或髋部脆性骨折者，2、DXA骨密度（腰椎、股骨颈、全髋或桡骨远端1/3）T值≤-2.5，无论是否有过骨折，3、骨量减少（骨密度-2.5＜T值<-1.0）,发生某些部位的脆性骨折（肱骨上段、前臂远端或骨盆），4、骨量减少，同时FRAX®工具计算出未来10年髋部骨折概率≥3%或主要骨质疏松性骨折发生概率≥20%。
二．骨质疏松症的防治药物及其与新冠感染的关系
维生素 D 缺乏症患者中，年龄调整后新冠感染的发生率是无维生素 D 缺乏症患者的 5 倍[10]，而新冠肺炎住院患者补充活性维生素D类似物能改善氧合状况[11]。因此，合并新型冠状病毒感染的骨质疏松症患者，更应将钙剂与维生素D作为基础治疗。
常用的抗骨质疏松药物包括：口服或静脉双膦酸盐、RANKL抑制剂（地舒单抗），这两类为广谱抗骨松药，口服双膦酸盐适用于低/中度骨折风险患者，静脉双膦酸盐、地舒单抗适用于高骨折风险或口服不耐受/禁忌的患者，促骨形成药物重组人甲状旁腺激素片段特立帕肽适用于高骨折风险的绝经后妇女；雷洛昔芬适用于椎体骨折高风险的患者，但雌激素和雷洛昔芬都可能增加血栓形成风险[12]，而新冠感染可能也伴随高凝并发症风险增加。因此，对于合并新冠感染的长期卧床或制动的骨质疏松患者，不建议使用。新发骨折伴疼痛者可考虑使用降钙素。
迄今为止，没有证据表明任何抗骨质疏松症治疗会增加新冠感染的风险、严重程度或改变疾病进程。相反，在新冠感染疾病大流行期间，骨质疏松性骨折的发生有增无减[13]，抗骨质疏松症治疗的中断可能会对脆性骨折风险产生重大影响。因此，作为一般规则，抗骨质疏松症治疗方案不应因新冠感染而中断或无限期推迟。
静脉注射双膦酸盐的副作用是发生输液后的炎性反应，中位急性期反应持续时间为3天[14]，如果患者接受了静脉注射双膦酸盐，超过3天持续出现与静脉注射双膦酸盐后的急性期反应相一致的症状，应考虑评估是否与新冠感染的发热或其他疾病症状有关。有研究表明唑来膦酸给药间隔频率长于每年一次仍对骨折具有潜在的保护作用[15]。因此对于接受过唑来膦酸治疗的患者，考虑到该药的骨骼生物半衰期较长，随后的输注可推迟几个月。
地舒单抗是一种人源化单克隆抗体，可结合并抑制核因子κ配体（RANKL）受体激活剂[16]。早期数据显示使用地舒单抗与新冠感染疾病发病率的增加无关[17]。地舒单抗治疗延迟或中断可能出现破骨细胞快速生成、骨吸收急剧增加、骨丢失加快以及多椎体骨折风险的增加。因此，地舒单抗注射时间不应推迟到前一剂量后的7个月以上[18]。
使用促骨形成药特立帕肽的患者，停药时间不应大于3个月，如果必须停止治疗或即将结束疗程，建议先过渡到口服双膦酸盐治疗。
据报道，瑞德西韦可降低TNF-α、IL-β、IL-6 和 IL-18等炎症因子[19]，后者会增加破骨细胞生成[20]，它们表达的减少可能会减少破骨细胞生成，因此可能有助于改善与新冠感染相关的骨质流失。
三、骨质疏松症的长期治疗和分级诊疗
合并新型冠状病毒感染的原发性骨质疏松患者，仍然建议按照疾病的轻、重、缓、急及治疗难易程度进行分级，不同级别的医疗机构承担不同疾病状况的治疗，实现基层首诊和双向转诊，以有效利用卫生资源，做好骨质疏松症的防控和管理，同时提高医疗卫生机构开展骨质疏松症预防控制的能力。
制定本指南的专家组成员
（以下按照姓氏笔画排序）
王卫庆 上海交通大学医学院附属瑞金医院
宁光 上海交通大学医学院附属瑞金医院
母义明 中国人民解放军总医院
成金罗 南京医科大学附属常州第二人民医院
朱大龙 南京大学医学院附属鼓楼医院
刘礼斌 福建医科大学附属协和医院
刘建民 上海交通大学医学院附属瑞金医院
李玲 中国医科大学附属盛京医院
肖海鹏 中山大学附属第一医院
单忠艳 中国医科大学附属第一医院
赵志刚 河南大学附属郑州颐和医院
赵家军 山东第一医科大学附属省立医院
陶蓓 上海交通大学医学院附属瑞金医院
姬秋和 空军军医大学西京医院
参考文献
1. Berktaş BM, Gökçek A, Hoca NT, Koyuncu A. COVID-19 illness and treatment decrease bone mineral density of surviving hospitalized patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2022;26:3046–56. doi: 10.26355/eurrev_202204_28636.
2. Barrea L, Grant WB, Frias-Toral E, Vetrani C, Verde L, de Alteriis G, et al. Dietary Recommendations for Post-COVID-19 Syndrome. Nutrients 2022;14. doi: 10.3390/nu14061305.
3. Bandeira L, Lazaretti-Castro M, Binkley N. Clinical aspects of SARS-CoV-2 infection and vitamin D : COVID-19 and the endocrine system: special issue for reviews in endocrine and metabolic disorders (Felipe Casaneuva, Editor in Chief) A. Giustina and JP Bilezikian, Guest Editors. Rev Endocr Metab Disord 2022;23:287–91. doi: 10.1007/s11154-021-09683-9.
4. Qiao W, Lau HE, Xie H, Poon VK-M, Chan CC-S, Chu H, et al. SARS-CoV-2 infection induces inflammatory bone loss in golden Syrian hamsters. Nat Commun 2022;13:2539. doi: 10.1038/s41467-022-30195-w.
5. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南(2017).中华内分泌代谢杂志 2017;33(10):890-913.
6. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症患者的营养和运动管理专家共识. 中华内分泌代谢杂志.2020;36(8):643-653.
7. Leandro CG, Ferreira E Silva WT, Lima-Silva AE. Covid-19 and Exercise-Induced Immunomodulation. Neuroimmunomodulation 2020;27:75–8.
8. Morais AH de A, Aquino J de S, da Silva-Maia JK, Vale SH de L, Maciel BLL, Passos TS. Nutritional status, diet and viral respiratory infections: perspectives for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. Br J Nutr 2021;125:851–62. doi: 10.1017/S0007114520003311.
9. 杨嫣琼，张巧，彭年春，等. 睡眠时间、入睡时间和绝经后妇女骨质疏松风险的相关性研究. 中华内分泌代谢杂志. 2020;36(11):949-955.
10. Katz J, Yue S, Xue W. Increased risk for COVID-19 in patients with vitamin D deficiency. Nutrition 2021;84:111106. doi: 10.1016/j.nut.2020.111106.
11. Elamir YM, Amir H, Lim S, Rana YP, Lopez CG, Feliciano NV, et al. A randomized pilot study using calcitriol in hospitalized COVID-19 patients. Bone 2022;154:116175. doi: 10.1016/j.bone.2021.116175.
12. Artero A, Tarín JJ, Cano A. The adverse effects of estrogen and selective estrogen receptor modulators on hemostasis and thrombosis. Semin Thromb Hemost 2012;38:797–807. doi: 10.1055/s-0032-1328883.
13. Lv H, Zhang Q, Yin Y, Zhu Y, Wang J, Hou Z, et al. Epidemiologic characteristics of traumatic fractures during the outbreak of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in China: A retrospective & comparative multi-center study. Injury 2020;51:1698–704. doi: 10.1016/j.injury.2020.06.022.
14. Reid IR, Gamble GD, Mesenbrink P, Lakatos P, Black DM. Characterization of and risk factors for the acute-phase response after zoledronic acid. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:4380–7. doi: 10.1210/jc.2010-0597.
15. Letizia AG, Ramos I, Obla A, Goforth C, Weir DL, Ge Y, et al. SARS-CoV-2 Transmission among Marine Recruits during Quarantine. N Engl J Med 2020;383:2407–16. doi: 10.1056/NEJMoa2029717.
16. McMahan K, Yu J, Mercado NB, Loos C, Tostanoski LH, Chandrashekar A, et al. Correlates of protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature 2021;590:630–4. doi: 10.1038/s41586-020-03041-6.
17. Blanch-Rubió J, Soldevila-Domenech N, Tío L, Llorente-Onaindia J, Ciria-Recasens M, Polino L, et al. Influence of anti-osteoporosis treatments on the incidence of COVID-19 in patients with non-inflammatory rheumatic conditions. Aging (Albany NY) 2020;12:19923–37. doi: 10.18632/aging.104117.
18. Gonzalez-Rodriguez E, Aubry-Rozier B, Stoll D, Zaman K, Lamy O. Sixty spontaneous vertebral fractures after denosumab discontinuation in 15 women with early-stage breast cancer under aromatase inhibitors. Breast Cancer Res Treat 2020;179:153–9. doi: 10.1007/s10549-019-05458-8.
19. Tan YL, Tan KSW, Chu JJH, Chow VT. Combination Treatment With Remdesivir and Ivermectin Exerts Highly Synergistic and Potent Antiviral Activity Against Murine Coronavirus Infection. Front Cell Infect Microbiol 2021;11:700502. doi: 10.3389/fcimb.2021.700502.
20. Wu Q, Zhou X, Huang D, Ji Y, Kang F. IL-6 Enhances Osteocyte-Mediated Osteoclastogenesis by Promoting JAK2 and RANKL Activity In Vitro. Cell Physiol Biochem Int J Exp Cell Physiol Biochem Pharmacol 2017;41:1360–9. doi: 10.1159/000465455.