67岁女性进行性肢体感觉异常和步态不稳 | 临床推理

翻译：倒影无痕

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面对周围神经病变的患者如何诊断和鉴别诊断？最新一期Neurology杂志临床推理系列报道了1例出现进行性手脚麻木、刺痛和无力伴步态不稳的67岁女性患者，一起看看其临床推理过程。

第一部分

患者为67岁女性，因“进行性手脚麻木、刺痛和无力伴步态不稳4个月”就诊。患者于4个月前上肢和下肢几乎同时出现症状。否认皮肤变化、颤抖、体重减轻、自主神经症状或其他全身症状。否认神经肌肉疾病家族史。最初的神经系统检查发现近端和远端无力（肩外展4+/5；屈伸肘、屈伸腕、手指屈伸4/5；手指外展4+/5、髋屈4-/5；伸膝4+/5；双侧膝屈、足背屈跖屈、脚趾伸屈5/5）。脚踝和手腕下方的手脚远端针刺、振动和温觉均降低。脚趾的本体感觉受损，但脚踝完好无损。上肢反射1+，下肢无反射。无静脉炎。

问题思考：

1.定位诊断？

2.下一步该进行什么检查？

第二部分

无力、感觉变化和反射减退的组合可定位于神经根、神经丛和/或周围神经。对称性上下肢受累提示系统性病变，可定位于周围神经病变。上下肢同时受累，提示非长度依赖性模式。接下来最佳的检测手段是神经传导检查（NCS），结果如表1所示。

表1 神经电生理检查结果

问题思考：

1.如何解读NCS结果？

第三部分

NCS显示上肢感觉神经动作电位（SNAP）波幅降低，而下肢SNAP正常，可见于非长度依赖性或“腓肠神经豁免性”神经病变。该SNAP异常模式对脱髓鞘性神经病具有高度特异性，有助于将其与轴索性神经病区分开来。复合肌肉动作电位（CMAP）传导速度轻度减慢，远端潜伏期明显延长（图1），无传导阻滞或明显的时间离散，F波潜伏期均匀延长，提示全身性、非长度依赖性、感觉运动性、脱髓鞘性多发性神经病。

图1 神经传导检查结果。拇短展肌记录的左侧正中神经复合肌肉动作电位显示远端潜伏期明显延长，与传导速度轻度减慢不成比例。L：左侧。APB：拇短展肌。

问题思考：

1.感觉和运动脱髓鞘性神经病的鉴别诊断有哪些？

2.下一步该进行哪些检查？

第四部分

亚急性或慢性感觉和运动脱髓鞘神经病的鉴别诊断包括CIDP及其变体，抗髓磷脂相关糖蛋白（MAG）神经病，POEMS综合征（器官肥大、内分泌疾病、单克隆蛋白、皮肤改变），GALOP综合征（步态障碍、神经抗原自身抗体、晚期发病和多发性神经病），CANOMAD综合征（慢性共济失调性神经病、眼肌麻痹、IgM副蛋白、冷凝集素和二唾液酰抗体），遗传性多发性神经病，如Charcot-Marie-Tooth（CMT）病的脱髓鞘亚型；以及继发于药物中毒（如肿瘤坏死因子抑制剂和胺碘酮）的神经病变。临床病史可能有助于疾病的鉴别，如提示存在副蛋白性神经病的浆细胞功能障碍（PCD）的全身症状，或药物暴露史，二者均未见于该患者。NCS脱髓鞘改变的程度也可能有帮助，该患者脱髓鞘程度不像CMT所见那么严重。

接下来该评估脱髓鞘神经病变的可逆原因，血清电泳（SPEP）和免疫固定（IFE）对于评估作为副蛋白性神经病病因的单克隆免疫球蛋白病至关重要，还应考虑抗MAG抗体和血管内皮生长因子检测，前者尤其适用于NCS显示CMAP伴远端运动潜伏期显著延长的患者，后者则适用于有POEMS表现的患者。抗神经节苷脂抗体也应考虑进行检测。脑脊液（CSF）检查有助于检测蛋白细胞分离。该患者送检了SPEP/IFE和抗MAG抗体，前者在IgM和相应的kappa区中显示出条带。抗MAG抗体>1:102400（正常<1:1600），CSF蛋白为119mg/dl（正常15-45mg/dl）。

患者被诊断为抗MAG神经病，开始接受利妥昔单抗治疗，计划每周375mg/m2，持续4周，在临床病程结束前每2-3个月维持一次给药，持续6-24个月。患者还接受了骨髓和脂肪垫活检，以评估血液恶性肿瘤，结果均为阴性。

患者接受两周利妥昔单抗治疗后出现进行性无力，导致行走困难。神经系统检查示上肢肌力相似，但下肢肌力有所下降（髋关节屈曲3/5；膝关节屈曲4+/5；膝伸展4/5；背屈、跖屈、脚趾伸展、脚趾屈曲5/5）。感觉检查与最初的评估无变化，但反射消失。

问题思考：

1.可以考虑什么治疗？

第五部分

既往已有研究报道抗MAG病症状会急性恶化，也有报道称利妥昔单抗会导致症状加重。该患者接受了血浆置换术（PLEX），并在几天内逆转了急性恶化。出院后，患者继续接受利妥昔单抗治疗。在接下来的几个月里，其无力和功能逐渐改善。

讨论

抗MAG神经病是一种副蛋白性神经病，其中单克隆IgM靶向MAG，导致IgM和补体沉积在髓鞘上并分裂髓鞘。鉴于一般人群中MGUS的高患病率（3-4%），且抗MAG抗体的特异性不高（见于50%的IgM MGUS），大多数抗MAG神经病变病例在临床上未被诊断。一项纳入202例最终诊断为抗MAG神经病的系列病例研究中，68%的患者最初表现为MGUS，而15%最初表现为神经病。该病的表型为远端获得性脱髓鞘对称性（DADS）神经病，其特征为感觉异常和明显的共济失调伴步态不稳，严重病例中可见运动无力。该患者有一个不寻常的表现，即有明显的近端无力（更常见于CIDP）。

抗MAG神经病是通过临床特征、证明脱髓鞘神经病的电诊断检查结果和抗MAG抗体阳性而诊断。值得注意的是，一小部分抗体阳性患者没有单克隆抗体病，因此，如果临床高度怀疑，SPEP/IFE正常也不应阻止抗体检测。早期研究描述了抗MAG神经病的电生理特征，其运动神经远端传导不成比例地减慢，使得远端潜伏期的延长与传导速度的减慢不成比例，但为非特异性表现。最近的研究表明，这一发现最常见于正中神经（特别是终末潜伏期指数＜0.25），但也为非特异性，可能见于其他抗MAG抗体阴性IgM神经病。

抗MAG神经病的治疗不同于CIDP。利妥昔单抗为一线疗法。一项评估利妥昔单抗治疗抗MAG神经病的大型安慰剂对照试验发现，包括炎性神经病病因和治疗（INCAT）残疾量表在内的若干次要结局有所改善，但未能达到INCAT感觉评分变化的主要结果。目前研究认为，利妥昔单抗在病程早期可能特别有用，并且对于症状发展较慢的患者和下肢近端无力的患者，治疗反应较好。治疗反应与电生理检查结果不相关，也与抗MAG抗体滴度无关。但最近的一项回顾性研究发现，抗体滴度较治疗前持续降低50%以上可能与较好治疗反应相关。既往小型病例系列研究表明PLEX可使患者获益，其原理是PLEX可从循环中去除单克隆IgM来减缓疾病活动。

因MGUS可能发展为明显的血液恶性肿瘤，因此各型副蛋白性神经病的治疗也有所区别，IgM MGUS可发展为Waldenstrom巨球蛋白血症，而IgA和IgG MGUS可发展为多发性骨髓瘤，轻链MGUS发展为轻链多发性脊髓瘤，上述所有类型均可发展为免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变。因此，副蛋白性神经病的治疗可能需要血液学指导进行潜在的血液恶性肿瘤筛查。该患者接受了一系列kappa和lambda轻链血清学检测，并进行了骨髓抽吸，以评估潜在的血液恶性肿瘤，但均为阴性。

参考文献：略。

原文索引：Lucas Felipe Bastos Horta, Camille V Edwards, Michelle C. Kaku, et al. Clinical Reasoning: A 67-Year-Old Woman With Progressive Tingling Sensations and Imbalance. Neurology  published online October 27, 2022. DOI 10. 1212/WNL.0000000000201624