2022 ASH｜TIDAL研究：单药Zandelisib间歇性给药对复发或难治性FL患者的疗效和安全性

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Zandelisib是一种新型、高度选择性、结构分化的口服PI3Kδ抑制剂。在各种B细胞恶性肿瘤的剂量优化1b期研究中，Zandelisib最初通过连续给药（CD）进行评估，随后评估了间歇给药（ID）方案的疗效，间歇给药可以促进调节性T细胞再增殖，从而减少免疫相关不良事件（AE）。TIDAL试验（NCT03768505）是一项随机、双盲、双臂研究，旨在评估Zandelisib CD（n=16）与ID（n=121）在R/R FL和边缘区淋巴瘤（MZL）患者中的安全性和有效性。此次ASH上报道了该研究ID组中FL队列的最终分析结果。

研究方法

符合条件的患者为年龄≥18岁，FL I-IIIA级，ECOG体能状态0-1，先前接受过≥2次治疗（包括抗CD20抗体和化疗）后疾病进展且既往没有接受过PI3K抑制剂治疗。入组患者同意并接受Zandelisib 60mg，口服，每日一次，持续两个28天周期，然后接受间歇给药（28天周期中的第1-7天）治疗。在1b期研究数据成熟后，由于治疗中出现的AE和高持久缓解率，zandelisib CD组提前关闭，ID组停药率较少。治疗直至出现疾病进展或不耐受。主要疗效终点是使用改进的Lugano分类通过盲法独立中心（BICR）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、完全缓解（CR）率、中位无进展生存期（mPFS）、安全性和耐受性。在这项单药试验中，对卡氏肺孢子虫肺炎的预防是非强制性的。

研究结果

在2019年6月至2021年9月期间，121例FL患者被纳入ID组意向治疗（ITT）人群。先前治疗的中位数为3（范围2-8），28例（23.1%）既往接受过造血干细胞移植，54例（44.6%）对最后一次治疗无效，42例（34.7%）病灶较大（≥5cm），68例（56.2%）为POD24。总体疗效数据和亚组数据（POD24、既往治疗、难治性）见表。ITT的ORR（CR率）为72.7%（38.0%）。ITT人群中位随访时间11.3个月时，mDOR为16.36个月。ITT人群中位随访时间11个月时，初步mPFS为11.6个月（95%CI：8.31-NA）。

在121例患者的中位随访时间为14.3个月（范围：1.0-30.5）时，最常见的不良事件（AE，所有等级）是腹泻（37%）、恶心（22%）、乏力（19%）、发热（19%）和中性粒细胞减少（17%）。16例（13.2%）患者因治疗相关AE而停止治疗。ID组中≥3级需要特别关注的不良事件（AESI）为腹泻/结肠炎（9.1%）、皮疹（3.3%）、粘膜炎（3.3%）、肺部感染/肺炎（5.0%）、谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高（1.7%）以及非感染性肺炎（0.8%）。在CD组的16例患者中，5例（31.3%）因药物相关AE而停止治疗。ID组中的5级AE（不包括COVID-19）是肿瘤溶解综合征（1例）和肺炎（1例）。COVID事件有17例，其中5例致命。

研究结论

与连续给药相比，在经过多线治疗的R/R FL患者（包括POD24和难治性疾病患者）中，单药zandelisib间歇给药具有持久的缓解率（ORR为72.5%，PEP患者的CR率达到36.3%），并且≥3级AESI和AE相关停药的发生率相对较低。基于本研究中观察到的安全性和有效性，这些结果支持进一步评估zandelisib间歇给药方案单独或联合在各种B细胞恶性肿瘤中的治疗潜力。随机3期COASTAL研究（NCT04745832）正在评估Zandelisib联合利妥昔单抗对比标准化学免疫疗法在R/R FL和MZL中的疗效和安全性。

参考来源：

Andrew D. Zelenetz, et al.Efficacy and Safety of Single-Agent Zandelisib Administered By Intermittent Dosing in Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Follicular Lymphoma (FL): Final Results of the Tidal Phase 2 Study.2022 ASH. Abstract 1563.