刘又宁：新冠病毒与疫苗博弈的结局会如何？

2022-02-17 09:28:09来源：中华医学信息导报阅读：201次

解放军总医院第一医学中心

呼吸与危重症医学科刘又宁

研发速度史无前例

传统的疫苗可以简单定义为：为了预防、控制某种传染病的流行，人工制备的可供接种的生物制品。人类通过接种疫苗战胜疾病的成功例子有天花、脊髓灰质炎、麻疹等。历史上，从确定致病源到成功制备出疫苗并大规模应用到临床，一般都要耗时10年以上。比如1909年就成功分离到脊髓灰质炎病毒，但直到1954年才研发出第一款疫苗。再如艾滋病已流行了数十年，至今仍无令人满意的疫苗问世。新冠是继西班牙流感之后对人类威胁最大的传染病，得益于现代科技的发展及有效的非常规紧急措施的施行（阶段重叠式研发模式，紧急审批授权等），在新冠发生仅半年左右我们就有了初步可供临床应用的有效疫苗。至今仅在我国新冠疫苗接种就接近30亿次，对阻止、延缓疫情的发展及减少重症与死亡的发生起到无可替代的作用，新冠疫苗创造了新的历史。本文在回顾新冠疫苗丰功伟绩的同时，也涉及到因病毒变异给疫苗应用带来的困难。

疫苗的分类与功效

冠状病毒属单正链RNA包膜病毒，其基因组长27~32 kb，对人类致病的共有7种，最早在1966年就从上呼吸道感染者分离到第一种对人类致病的冠状病毒。冠状病毒编码4种结构蛋白：刺突蛋白（S），核衣壳蛋白（N）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）。一般认为人体内血管紧张素转化酶2（ACE-2）的分布及其与S蛋白的亲和力决定病毒的毒力与传播速度，所以S蛋白是疫苗设计的关键靶点，N蛋白较S蛋白抗体反应弱，但也可为潜在靶点。

1. 灭活疫苗与减毒疫苗：传统疫苗大都采用这一途径。灭活疫苗比较安全，使用经验丰富，但抗原性会不足，需要大剂量并加佐剂（氢氧化铝等），另外其保存、运输相对简单、方便。减毒疫苗属活病毒，单次给药诱导长期免疫，但有安全风险，需要低温保存运输。据笔者了解，早在十余年前SARS流行期间，我国就成功研制出疫苗，并已进入临床研究，这使我国在新冠灭活疫苗研制上夺得先机。

2. 病毒载体疫苗：利用非致病没有复制力的另一种“无害”病毒，将新冠病毒DNA传递到人类细胞，产生保护性免疫反应。载体病毒可为腺病毒、改良的副流感病毒等，以腺病毒最常用。我国康希诺公司是全世界第一个发表有关研究结果的研制单位。

3. mRNA疫苗：该技术是因新冠而首次在临床上实际应用，是当前疫苗研发热点之一。有关mRNA疫苗已发表研究论文数量远超过其他疫苗。它具有研发时间短（必要时更新快）、廉价、可快速大量生产等多种优点。一年前以色列的Dagan等在新英格兰医学杂志发表的，对辉瑞/BioNTech mRNA疫苗进行的大样本配对研究结果表明，总计120万入选者（包括对照组）其实际应用中保护率高达94%，是各类疫苗中预防效果最好的。mRNA疫苗需低温保存、运输，解冻后使用时间有限，会造成不便。另外，因技术过新，还需要传统疫苗那样进行长期安全性与有效性验证。

4. 其他种类疫苗：除上述应用较广的三类外，尚可举出DNA疫苗、重组蛋白疫苗、类病毒颗粒疫苗等，这些疫苗也正在实验室中研发或已初步应用于临床。

新冠疫苗的有效性，体现在保护率（预防感染效果）和减少重症、死亡两大方面。已经上市的各种疫苗，对减少重症、死亡的效果似乎差别不大，也较少受到病毒变异的影响。就预防效果而言，mRNA疫苗效果最好，对于德尔塔、奥密克戎之前的病毒效果可达90%以上，灭活病毒、腺病毒载体疫苗平均可在70%左右。无论何种疫苗，其免疫屏障时间都是有限的，往往在完成全程免疫半年后还需要追加“加强针”，以色列已开始接种第4针。但“加强针”能在多大程度上预防奥密克戎感染及能持续多久，目前仍不清楚。笔者认为不能无限制的重复使用“加强针”。

病毒变异带来的免疫逃逸能力

免疫屏障的建立有两条途径，一是自然免疫，也就是患病后在一定时间内获得免疫能力，也有个别疾患一旦患病终生免疫。现在看患新冠后获天然免疫时间长短可能与接种疫苗相仿，最早的二次感染在首次患病三个月就发生了。第二条途径就是接种疫苗。在病毒抗原没有发生大的变异（也称漂移）之前，我是接种疫苗的最积极倡导者之一。我在文章中曾提到：“接种疫苗与病毒变异是一场生死时速的竞赛，作为拥有14亿人口的大国，不能输也输不起”。但自从德尔塔病毒成为主要流行株以来，笔者已认识到，单靠疫苗接种已不可能建立起完整的人工免疫屏障了，并及时公开了自己的观点。奥密克戎的登场可以说是给现有疫苗的保护作用带来了彻底的、致命的打击。不同种类的疫苗保护作用都呈“断崖式”下降。有学者调查在南非已感染过奥密克戎外新冠病毒患者，是否获得了对奥密克戎病毒的保护能力，初步结果十分令人失望，只有1/4的人群获得了保护能力。笔者据此推测，现有疫苗的保护能力很可能与此天然免疫结果相似，不会有根本性差别。

现有疫苗是安全的，推广接种仍有必要

既然已证明现有疫苗对新病毒的保护作用明显下降，我们还有必要继续接种吗？回答毫无疑问是肯定的。前面已提到，疫苗的保护作用除预防感染外，还有明显的也是更重要的减少重症与死亡的作用。这种作用并没有因新的变异病毒出现而减弱，已经完成全程接种者，接种“加强针”也是必要的。加强针一般采用同种疫苗，但也有研究表明，“交叉”接种效果会更好。

关于接种新冠疫苗的副作用，笔者以为不必过分担心。常见不良反应只是注射局部疼痛、疲劳、发热等，一般持续时间短，自行消失。一般来说灭活疫苗相对更安全，但其中的佐剂（氢氧化铝等）也会产生额外不良反应。严重的过敏事件在Moderna mRNA疫苗每百万剂只有3例次，在辉瑞/BioNTech每百万剂为5例次。影响最大的疫苗不良反应事件，是阿斯利康腺病毒载体疫苗接种者发生了严重的血栓事件，多国也曾因此停用。但最终并没证实此事件与疫苗直接有关。

学者们曾也担心抗体依赖性增强效应的（ADE）的发生。ADE简单说就是自然感染或接种疫苗后获得的抗体，不仅没能中和病毒，反倒增强了病毒感染能力。幸运的是虽然曾在SARS与MERS病毒动物实验中观察到ADE，但在新冠至今仍未发现与ADE有关临床事件。

病毒与疫苗博弈的结局会如何

大规模的疫苗接种显著降低了患病人数与死亡人数，功不可没。但至今有14亿人口的中国已完成了近30亿例次的疫苗接种（其中部分为加强针），早已有超过85%的人群完成了全程接种，却仍没有形成学者们原以为必然会达到的群体免疫。人们照样要戴口罩、照样要防护、照样会被感染也照样能传染给他人。如前述，此种局面的形成，其根本原因就是变异病毒的免疫逃逸能力。对此，笔者早有预料，也早已公开了自己的观点。像病毒这样自然界固有的微小生命，历来就不按人类制定的数学模型来行事。

至于针对奥密克戎等新的病毒，是否应开发针对性疫苗，笔者认为现阶段应积极储备相关技术能力，是否要推广到临床应用尚待观察。一是要看短时间内是否会有进一步影响到抗原漂移的变异病毒出现；二要看奥密克戎是否会成为主要或唯一流行株及其致病力到底下降到怎样的水平。如果奥密克戎几乎是唯一的流行株，其病死率又与流感十分相近，疫情终结的曙光就会出现。

笔者认为，新冠病毒自身的衍变规律将决定疫病的结局，新冠疫苗虽然发挥了无可替代的作用，但不会像天花、脊髓灰质炎那样起到决定性作用。但鉴于新冠疫苗的减少重症与死亡的作用仍然存在，仍应继续推广现有疫苗的接种。