陈德昌：2021年度重症医学学术新进展

上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科 陈德昌

2021年又是不平凡的一年，全球重症同道在积极抗疫的同时，亦不断向前推进学术工作。中国的重症同道也不忘初心，在医疗、教学和科研领域取得了巨大成就，现将部分国内外的学术进展作简单总结。

肺灌注床旁监测

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）除肺通气受累外，还存在血管内皮损害、凝血功能异常、微血栓形成等导致的区域肺微循环灌注受损以及肺区域血流动力学紊乱，床旁肺灌注评估一直都是未攻克的难题。隆云教授团队研发基于电阻抗技术的高渗盐水造影肺灌注床旁方法，为床旁肺灌注评估提供了一种新手段，实现肺灌注的床旁可视化评估，具有简便、床旁、避免转运、实时等优势。基于肺电阻抗断层成像高渗盐水造影肺灌注成像方法，隆云教授等首次提出无效腔百分数（Dead Space%）可作为诊断肺栓塞的敏感和特异指标（Dead Space%＞30.37%诊断肺栓塞的敏感度为90.9%，特异度为98.6%），并创建肺通气-灌注局部缺失评分方法以及肺通气-灌注的急性呼吸衰竭病因分型（局部肺病变型、弥漫性肺病变型、肺栓塞型）。国外学者亦应用相近方法床旁评估新冠肺炎患者增加呼气末正压以及俯卧位对肺灌注的作用。伴随床旁肺灌注监测技术的进步，从整体到局部，从通气到血流，肺电阻抗断层成像高渗盐水造影技术有助于揭示重症患者肺区域灌注的血流动力学特点以及对治疗干预的反应性，未来有望建立肺灌注导向的循环保护策略。

脓毒症心血管表型再认知

Hess等在1981年提出脓毒症患者的血流动力学改变为低血容量导致的流量不足→低血管张力导致的心脏高动力状态→心功能衰竭和多器官功能不全阶段。但是这种描述已经受到了临床事实的挑战，随着重症超声评估的临床广泛应用，发现脓毒症血流动力学分型并不遵循定义的表型按时间线顺序出现。多个临床研究发现超过50%的患者在疾病的任何阶段都可能出现左室收缩功能障碍、左室舒张功能障碍、右心功能衰竭和低心排血量。Guillaume Geri等回顾性分析了360例脓毒症患者，发现根据临床表现、实验室结果和超声表现的不同可以将其血流动力学表现分为4种不同表型，不同表型的临床预后也存在着明显差异。VieillardBaron等的最新研究中发现，感染性休克患者中三尖瓣环收缩期位移并不是监测右心衰竭的敏感指标。右心室面积变化分数及三尖瓣环收缩期位移反映右心室的收缩功能，但是在反映右心室与肺循环的偶联中发挥作用较小。根据右心衰竭的病理生理改变重新定义了右心衰竭的诊断标准：右心室舒张末期面积/左心室舒张末期面积≥0.6与中心静脉压≥8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；研究存在右心衰竭的脓毒症患者预后较差，同时患者基本不存在容量反应性。Minesh Chotalia等发现COVID-19患者右心室受累表型也不相同，只有右心室扩大联合右心收缩功能下降才和不良预后相关。张宏民等的研究进一步将脓毒症右心受累表型分为了右心收缩功能不全和右心功能衰竭，同时存在右心收缩功能不全/右心功能衰竭是预后不良的独立危险因素。

微循环复苏的临床实施

血流动力学治疗中大循环与微循环匹配一直是治疗的难点，大循环指标可能无法完全反映微循环，对复苏策略、治疗方式以及预后判断可能产生误导。2019年2月，JAMA发表了ANDROMEDASHOCK随机临床试验，旨在评价以外周灌注指标作为感染性休克患者复苏目标是否比采用以乳酸作为复苏目标可以更加有效地降低患者死亡率，结果提示并未降低28 d死亡率，但早期复苏液体量明显减少，这也提示微血流作为复苏指标可以减少复苏早期的液体输注量，进而减少继发性损伤及微循环障碍。以外周微血流为目标进行液体复苏，更有利于判断液体反应性，避免液体过负荷的风险，将“液体反应性”更推进一步走向“流量反应性”。同时对ANDROMEDA-SHOCK的实验数据进行重新分析发现，根据毛细血管充盈时间（capillary refill time，CRT）状态和高乳酸水平进行队列分析，在CRT指数正常的患者中，乳酸值的正常与否并不能预测患者28 d的死亡率。而乳酸>4 mmol/L患者，合并正常CRT指数时死亡率显著下降。因此可以以CRT指数从微血流角度对感染性休克患者进行分型，有助于对死亡风险进行分层，如此可避免实施“一刀切”的治疗方法。

血管张力的临床评价及治疗位点

拯救脓毒症运动工作组阐述了血管活性药物是否应该根据患者的临床特征进行个性化选择，哪些患者应该接受液体复苏而非使用血管加压药治疗，或者两者兼而有之作为未来发展的重要位点。毫无疑问，早期血管张力的准确评估对指导液体复苏和血管活性药物的使用起着重要作用，基于床旁血管张力的直接评估以指导血管活性药物使用将是未来研究的一个方向。多普勒鼻烟窝桡动脉阻力指数（snuff-box resistive index，SBRI）已被证明是评估血管阻力和血管顺应性的一个可行而准确的参数。Lee等人研究发现，在脓毒症患者中，SBRI和全身血管阻力指数之间有很强的相关性。北京协和医院王小亭团队近期进一步研究发现感染性休克患者SBRI与组织灌注参数相关，SBRI在预测复苏后6 h乳酸清除率明显优于外周灌注指数。对于缩血管活性药物的选择，目前临床一线仍推荐为去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）,考虑针对不同的作用位点，血管升压素、血管紧张素Ⅱ及亚甲蓝等相关的研究也越来越多。2021拯救脓毒症运动指南也推荐在NE用量达0.25~0.5μg/（kg·min）时建议联合使用血管升压素调整血管张力。血管活性药物的“鸡尾酒”疗法也许是未来的发展方向。

器官血流动力学（静脉回流与器官功能）

静脉充盈程度作为一个血流动力学参数经常被忽视，其对器官功能的生理影响比通常认为的要重要得多。随着静脉充盈度增加，器官灌注的动静脉梯度下降导致灌注不足。在合并内皮功能障碍的情况下，毛细血管静水压长期升高，间质水肿发展，器官微循环灌注进一步恶化受损。随着对张力与非张力容量的重要性以及静脉循环作用的认识，我们对重症患者血流动力学治疗的理解得到了进一步完善。William Beaubien‐Souligny等人建立了静脉充盈超声分级评分（VExUS）系统，结合了下腔静脉直径和门静脉、肝静脉及小叶间肾静脉的静脉多普勒波形半定量对静脉系统进行充盈评分。

非插管患者俯卧位通气治疗有效

俯卧位通气作为中、重度ARDS患者重要的治疗措施之一，可有效改善患者氧合，降低病死率。从病理生理角度讲，俯卧位通气对清醒、未插管的急性低氧性呼吸衰竭患者同样有益。然而，直到2020年新冠肺炎大流行时，非插管低氧性呼吸衰竭患者俯卧位通气才得到广泛应用，并取得良好效果。研究显示，俯卧位在非插管新冠肺炎患者中安全且耐受良好，可以改善氧合并降低气管插管率。但目前研究仅局限于新冠肺炎导致的低氧性呼吸衰竭患者，对于其他病因的非插管呼吸衰竭患者，俯卧位是否能降低气管插管率仍有待进一步研究证实。

保守性的氧合目标

关于肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的最佳时机的探索一直未停止。2021年发表的AKIKI-2研究是一项法国的多中心随机对照研究，其目的在于进一步评估延迟RRT策略在临床的有效性。研究中278例AKI-3期患者被随机分配到标准延迟组和强化延迟组，强化延迟组即在标准延迟的基础上出现RRT紧急适应证（即高钾血症、代谢性酸中毒和肺水肿）或者血尿素氮>50 mmol/L持续1 d时才给予RRT治疗。虽然两组在主要终点事件（即随机分组后28 d内无RRT天数）上无明显差异，但多变量分析显示强化延迟与更高的60 d死亡率显著相关。综合现有的大型随机对照研究结果，不支持对重症AKI患者早期介入RRT治疗，但AKIKI-2研究结果也提示过于延迟RRT同样可能不利于患者最终的临床结局。

AKI自动化预警系统致力于早期发现AKI，以便早期采取相应的干预措施，并最终达到改善AKI患者预后的目的。然而，临床研究中预警对临床结果的影响却未能达到预期。最近发表的一项美国的双盲、多中心、平行、随机对照临床研究再次评估了AKI预警系统的临床有效性。AKI预警组即患者发生AKI时，电子病历系统即弹出AKI警报，通知主管医生AKI的存在，同时建议进行尿液和血液检测及肾脏超声检查。对照组则接受常规标准的治疗，无AKI预警警报。研究的主要终点事件为AKI的恶化、肾脏替代治疗和死亡，随访时间为22个月。结果显示，两组在主要终点事件发生率上无显著差异，甚至在两家非教学医院中心，AKI预警增加主要终点事件的发生。现有研究结果提示实施AKI自动化预警系统的最佳方式仍不明确，应继续探索更科学有效的AKI预警系统。在未来，重点可能是筛选出最需要自动预警的患者亚群，可能还需借助人工智能，才能实现最大限度的临床获益。

改善全球肾脏病预后组织指南建议使用局部枸橼酸抗凝作为危重患者连续肾脏替代治疗的一线治疗，但这项建议的证据基于少数临床试验和荟萃分析。最近一项德国的大型多中心随机对照研究（RICH研究）比较了全身肝素抗凝和局部枸橼酸抗凝对连续性肾脏替代治疗滤器寿命和死亡率的影响。主要终点事件为滤器寿命和90 d死亡率，次要终点事件包括出血和新发感染。虽然枸橼酸组比肝素组具有更长的滤器寿命和更少的出血并发症，但90 d死亡率两者无明显差异，且新发感染明显增多。因此，该试验被提前终止。局部枸橼酸抗凝在连续性RRT中的价值及其潜在不良影响还有待研究进一步论证。

一直以来脑科学是生命科学最尖端、最前沿领域，也是人类最难攻克的“科学堡垒”之一。重症神经治疗管理策略就是早期发现可逆损伤、及时精准治疗、改善神经系统预后，也就是“脑保护”，被称为脑科学的“终极疆域”。近年来重症神经主要关注领域和研究热点聚焦在规范诊疗行为，寻找最佳循证依据和开展脑监测新技术方面。

指南及流程更新为脑保护治疗提供同质化管理

大部分重症神经患者虽经各种积极治疗，仍无法阻止脑组织损害进一步加重，具有极高致残率和病死率，如何为重症神经患者给予最佳脑保护和预后，是当前和未来临床研究重要方向。2020—2021年发布了脑缺血卒中（《欧洲卒中组织急性缺血性卒中静脉溶栓指南》解读）、颅脑外伤（颅脑损伤患者脑氧和颅内压监测的管理流程）、心肺复苏后昏迷（《心肺复苏后的治疗：欧洲复苏委员会和欧洲重症监护医学会2021年指南》）、重度颅脑损伤患者呼吸管理策略（欧洲重症监护医学会）等最新规范，为脑保护治疗提供同质化管理流程。

随机对照研究结果有望成为未来改写指南的基石

根据《全国第三次死因回顾抽样调查报告》，脑血管病目前已跃升为我国国民死亡原因之首，其中脑卒中是单病种致残率最高的疾病。“时间就是大脑”，对于有指征患者，应力争尽早实施再灌注治疗。对于脑梗急性期治疗，根本目标就是挽救缺血半暗带，避免或减轻原发性脑损伤。发病4.5 h以内的急性缺血性卒中阿替普酶溶栓治疗开通效果更优。Raul Nogueira团队开展的RESILIENT研究证明机械取栓再添中低收入国家循证医学证据；2020年中国海军军医大学附属第一医院刘建民教授牵头进行的多中心RCT-DIRECT-MT研究将发病4.5 h内患者随机入组接受桥接治疗或直接取栓，也取得了阳性结果。同时，更多的神经保护药物将可能开创脑保护治疗新格局，比如nerinetide的应用有待临床试验证实。对于目标体温管理的脑保护作用一直争论不休，很多随机对照研究都是阴性证据，Emoke Olah等重新将POLAR数据放在荟萃分析的Moderate COIN组中，发现死亡患者的OR值为0.686，表明低温显著降低了重度颅脑损伤患者的死亡率。2021年初，江基尧教授带领着团队历时8年完成了全球首个长时程亚低温试验，结果发表在The Lancent子刊eClinicalMedicine上，显示对于初始颅内压≥30 mmHg患者，低温治疗明显增加良好预后率，并且未增加干预并发症。Emoke Olah等提出“高质量目标体温管理”的全新理念，强调体温管理过程中主动降温速度和复温精准度，以及在降温和复温期间稳定维持温度的能力。

新技术助力重症神经患者个体化管理

近年来随着神经影像技术的应用，脑淋巴途径、脑膜淋巴管、脑脊液内流水肿机制的探讨逐渐被认知。脑淋巴系统相关研究将为脑血管病及其他神经系统疾病的诊疗带来变革性影响。同时，多模态脑监测、大脑控制、脑机接口、大脑模拟、人工智能、脑控仿生科技等技术的深入应用，将为重症神经患者个体化监测及治疗方案注入新血液。