如何破解MSS型mCRC的治疗困境？

作者：Lai JM

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晚期转移性结直肠癌（mCRC）中约有3%-5%为微卫星高度不稳定（MSI-H）型，也称为免疫炎症型，免疫治疗可移除T细胞应答的“制动器”，应用免疫检查点抑制剂治疗MSI-H患者疾病缓解率（ORR）最高约为60%。另外＞95%的mCRC属于微卫星稳定（MSS），应用免疫检查点抑制剂治疗对MSS型mCRC则无效。近年来免疫治疗成为抗肿瘤治疗的又一重要手段，MSS型mCRC患者在免疫治疗中获益成为当前研究重要方向。

mCRC标准治疗方案[1]

一线治疗

MSI-H型：帕博利珠单抗MSS型：贝伐珠单抗（右侧结直肠或RAS突变型）或西妥昔单抗（左侧结直肠RAS野生型）+FOLFIFR/FOLFOX/XELOX

二线治疗

MSI-H型：帕博利珠单抗

MSS型：贝伐珠单抗或西妥昔单抗+FOLFIFR/FOLFOX/XELOX

三线治疗

MSI-H型：帕博利珠单抗

MSS型：瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）

贝伐珠单抗耐药机制

瑞戈非尼作用机制

瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，可靶向血管生成和转移的几种受体酪氨酸激酶（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、FGFR2、TIE2、PDGFRs），肿瘤发生（KIT、RET、RAF1）和肿瘤免疫（CSF1R）相关激酶。以中国为主的亚洲临床研究（CONCUR）[2]显示，瑞戈非尼三线治疗mCRC患者中位总生存期（mOS）达到8.8个月；与安慰剂相比，死亡风险下降45%。因此瑞戈非尼适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过抗 VEGF 治疗、抗 EGFR 治疗的mCRC患者。瑞戈非尼可采用剂量滴定的方法，即第一周80mg/日，第二周120mg/日，第三周160mg/日。

瑞戈非尼改善肿瘤微环境[3]

免疫微环境中存在重要的免疫抑制细胞，如TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）、Tregs（调节性T细胞）、TEM（表达TIE-2的单核/巨噬细胞）等，这些细胞抑制了T细胞的活性。

瑞戈非尼改善免疫微环境的三条通路

“VEGFR、TIE2 、CSF1R通路”： 

瑞戈非尼联合免疫增效的“4A”机制：

“抗血管生成、抗免疫抑制、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移”：

相关研究进展——REGONIVO研究[4]

REGONIVO研究为一项开放性、剂量探索和剂量扩展型1b期临床试验：瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌（GC）或结直肠癌（CRC）。该研究研究共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，其中胃癌和结肠癌各25例，既往接受的中位治疗线数为3线。入组后接受瑞戈非尼+纳武利尤单抗治疗，在剂量扩增阶段评估最大耐受剂量，分为3组：①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停药7天；②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停药7天；③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停药7天。三组均联合纳武利尤单抗3mg/kg q2w。

研究结果：总体（CRC、GC）的ORR达到了40%，其中mCRC患者的ORR为36%，25例肠癌患者中有1例是MSI-H，排除这1例患者后，MSS型患者ORR依然能够达到33%，远高于既往MSS肠癌的研究数据。CRC、GC患者的中位PFS分为别6.3个月和5.8个月。该研究提示纳武利尤单抗+瑞戈非尼80mg是未来研究的最佳剂量，客观缓解率为40%（GC为44%，CRC为36%），中位PFS为6.3个月。 

总结及展望：

PD-1/PD-L1抑制剂通过活化免疫系统产生抗肿瘤的免疫反应，MSS型和MSI-H型肠癌对免疫治疗的敏感性不同。

MSI-H型肠癌属于热肿瘤，肿瘤内有T淋巴细胞浸润，但活性被抑制，可采用免疫单药治疗。

MSS型肠癌是冷肿瘤，意味着T细胞水平较低、免疫反应较弱，单纯使用免疫治疗疗效欠佳。对于MSS型肠癌患者，T淋巴细胞无法浸润到肿瘤组织，可通过抗血管生成靶向药物使血管正常化，再联合免疫治疗后可取得更好的疗效。

瑞戈非尼是一个多靶点抗血管生成药物，其VEGFR、TIE-2、CSF-1R靶点对于改善肿瘤微环境具有重要作用，联合PD-1/PD-L1抑制剂对MSS型肠癌有效。

期待后期更多大型II期和III期临床研究及基础研究的数据，证实瑞戈非尼能够逆转MSS型肠癌患者免疫检查点抑制剂的免疫耐受；对于MSS型mCRC患者，瑞戈非尼联合免疫治疗是未来免疫治疗的新方向。

参考文献：

[1]中国临床肿瘤学会，2022CSCO结直肠癌诊疗指南。

[2]Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer （CONCUR）: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16（6）:619-629.

[3]Akin Telli T, Bregni G, Vanhooren M, et al. Regorafenib in combination with immune checkpoint inhibitors for mismatch repair proficient （pMMR）/microsatellite stable （MSS） colorectal cancer. Cancer Treat Rev. 2022;110:102460.

[4]Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric （GC） or colorectal cancer （CRC）: An open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial （REGONIVO, EPOC1603）. ASCO, 2019, anstract 2522.