精准靶向，重获新生｜张翼鷟教授：拉罗替尼开启儿童肿瘤精准治疗新征程

神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合是多种成人和儿童肿瘤的致癌驱动因子，在某些罕见的儿童肿瘤如婴儿型纤维肉瘤（IFS）中的发生率较高。2022年4月8日，国家药品监督管理局（NMPA）批准肿瘤精准治疗药物拉罗替尼（维泰凯®）用于NTRK基因融合成人和儿童实体瘤患者的治疗，为儿童肿瘤带来新希望。2022年12月24日，2022泛肿瘤精准诊疗高峰论坛暨维泰凯®中国上市会成功召开。中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授分析了儿童肿瘤精准治疗的趋势，医脉通整理如下。

专家简介

张翼鷟 教授

中山大学肿瘤防治中心主任医师 博士生导师 博士后合作导师

儿童肿瘤科主任

中国抗癌协会血液病转化专业委员会候任主委

中国医药教育协会转化医学专委会副主任委员

中国抗癌协会小儿肿瘤专委会常委

CSCO 淋巴瘤专家委员会常委

CSCO淋巴瘤专家委员会儿童及青少年学组 常务副组长

中国研究型医院协会儿童肿瘤专委会常委

国家卫健委儿童恶性肿瘤专家委员会委员

中国女医师协会血液淋巴专委会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委（第四、第五届）

广东省抗癌协会小儿肿瘤专委会候任主委

困境待破——儿童实体瘤诊疗和预后现状概述

近年来，全球儿童肿瘤的负担逐渐加重。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据提示，预计2020年全球0-19岁儿童和青少年中，约有27.9万例新发病例；全球儿童肿瘤发病率为10.9/10万，死亡率为4.2/10万；据估计，我国每年新发儿童肿瘤约2.2万例，0-14岁儿童恶性肿瘤发病率在近十年中每年增加2.5%1。在0-14岁儿童肿瘤中，大家常见的是中枢神经系统（CNS）肿瘤，实际儿童实体瘤的占比非常高，达39%，包括成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤和肝肿瘤等2。在15-19岁青少年中，非CNS实体瘤占比高达52%3。

图1 儿童肿瘤分类及儿童肿瘤中实体瘤情况（0-14岁）

儿童实体瘤具有生长迅速、早期即易转移、高危患者预后差等特点，手术是儿童实体瘤的主要治疗手段。有数据提示，儿童医院恶性实体瘤患儿接受手术的比例为59.52%，其中有19.32%的患儿接受不止一次手术，有45.87%的手术为四级手术，手术治疗的难度高、负担大4。此外，放化疗会带来耳毒性、血液毒性等不良反应，会对儿童近远期健康产生影响。儿童实体瘤的治疗之路任重而道远，亟需靶向药物等新型治疗方案，在此背景下，TRK抑制剂拉罗替尼的出现，为儿童患者带来了福音。

精准靶向——儿童实体瘤中NTRK基因融合机制与检测

NTRK基因融合在儿童实体瘤中广泛表达，在婴儿型纤维肉瘤中的检出率达91~100%，在分泌性乳腺癌、先天性中胚层肾瘤中的检出率均较高；在其他肿瘤中的检出率较低，其中在多发性肉瘤中检出率不足5%5-7。全面的NTRK基因融合检测对肿瘤患者的治疗至关重要，目前有多种基因检测方法，如免疫组织化学法（IHC）、逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）、荧光原位杂交（FISH）以及二代基因测序（NGS）。NGS是应用最多的方法，具有高灵敏度和特异性，可检测已知和新型融合，并可同时评估多个靶标。
2021年，加拿大儿童TRK诊疗共识中，对儿童肉瘤的NTRK基因融合检测做了推荐，并形成了诊疗路径。共识中指出，当发生TRK融合阳性、非横纹肌软组织肉瘤/非特异性梭状细胞瘤，可根据临床需求选择是否使用TRK抑制剂进行一线治疗8。

图2 儿童肉瘤诊疗路径

重获新生——儿童实体瘤中NTRK基因融合的精准治疗

拉罗替尼是全球首个不限瘤种NTRK基因融合靶向药，适应症覆盖全年龄段（含婴幼儿）。拉罗替尼通过阻断组成性TRK信号传导通路及其对参与细胞生长和存活的下游通路的过度刺激，从而发挥抗肿瘤作用。2022年ASCO大会上，公布了拉罗替尼用于儿童实体瘤的临床研究，显示出拉罗替尼的良好获益9。

试验设计

该研究纳入I/II期SCOUT试验和成人/青少年2期“篮子”试验NAVIGATE研究中共94例非原发性CNS TRK融合阳性儿童和青少年，其中88例为肉瘤患者，包括7种不同组织学亚型。研究共分为3个队列，主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。中位既往系统治疗线数为1，66%的患者既往接受过全身治疗。

ORR高达84%，中位PFS超过37个月，4年OS率高达93%

截至2021年7月20日数据提示，中位至缓解时间仅为1.8个月，起效迅速。拉罗替尼治疗儿童实体瘤的ORR高达84%，其中完全缓解率为25%。2022 ASCO扩展数据集分析显示，中位PFS超过37个月，4年OS率为93%。

图3 ORR结果

图4 PFS和OS结果

拉罗替尼安全性良好

结果显示，拉罗替尼的耐受性良好，安全性可控，治疗相关不良事件（TRAE）主要为1-2级，如发热、呕吐等。

张翼鷟教授介绍了拉罗替尼用于儿童肉瘤新辅助治疗的疗效。一项研究报道了SCOUT研究中接受拉罗替尼作为新辅助疗法的5例儿科患者的临床结局，结果显示，新辅助治疗6个周期后，5例患儿均达到部分缓解（PR），并成功进行后续手术治疗10。此外，另一项研究提示，拉罗替尼治疗儿童实体瘤，可改善患儿生活质量，在≥2岁患儿中，儿童生活质量总分值改善比例达88%11。基于拉罗替尼的良好获益，多个专家共识推荐拉罗替尼用于NTRK基因融合儿童实体肿瘤的治疗。

图5 专家共识推荐

中肿经验——拉罗替尼治疗儿童实体瘤的病例分享

张翼鷟教授分享了在中山大学肿瘤防治中心，拉罗替尼治疗儿童实体瘤的经验。从数据中可以看到，医院共入组了11例患者，并列全球第一，其中有3例患者达完全缓解（CR），总体疗效非常好，同时安全性良好，大多数不良事件（AE）与药物无关。最后，张教授分享了3个病例，为临床用药作参考。

病例一：

病例一为右前臂婴儿型纤维肉瘤的女婴，于2021年3月30日入组，用药1周后肿瘤明显缩小，用药1年后，患儿右上肢功能及手功能均可正常活动。从影像学可以看出，拉罗替尼用药3天后起效，在用药14个疗程后获得CR，目前服药1年8月余，疗效持续CR。

图6 病例1

病例二：

为一间叶源性肿瘤男童，于2020年7月入组，拉罗替尼用药2周后，肿瘤显著缩小，用药2年后，患者持续PR。

图7 病例2

病例三：

该患儿在经NGS检测后，诊断为 NTRK重排间叶型肿瘤，外院手术后于2020年复发，在2020年4月8日入组LOXO-01临床研究。影像学结果显示，靶病灶达CR，非靶病灶为PR。

图8 病例3

总结

张翼鷟教授表示，入组的11例患者的获益非常显著，由此可见，拉罗替尼是“异病同治”之路具有里程碑意义的药物。在儿童NTRK基因融合实体瘤中，拉罗替尼具有更高缓解、更长生存和更强耐受，是晚期NTRK基因融合儿童实体瘤患者的首要选择。

参考文献：

1. Pediatr Investig 2021 Jun; 5(2): 81-85.

2. Pediatr Rev. 2018 Feb;39(2):57-67.

3. Pediatr Rev. 2018 Sep;39(9):444-453. 

4. Cancer Management and Research 2021;13:1205–1214.

5. JCO Precis Oncol. 2018;2018:PO.18.00183.

6.2021 Multidisciplinary consensus on optimising the detection of NTRK gene alterations in tumours.

7.J Mol Diagn. 2019;21(4):553-571.

8. Curr Oncol. 2021 Jan 9;28(1):346-366.

9. ASCO 2022 Abs.10030

10. Cancer 2018;124:4241-4247.

11. Curr Probl Cancer. 2021 Dec;45(6):100734.