III期非劣效性COLUMBA研究的最终分析：达雷妥尤单抗皮下注射非劣效于静脉注射

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达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人免疫球蛋白Gκ单克隆抗体，具有直接抗肿瘤和免疫调节作用。达雷妥尤单抗静脉注射给药（DARA IV）已在许多国家获批用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）单药治疗或与RRMM或新诊断MM的标准治疗联合使用。开发达雷妥尤单抗皮下制剂（DARA SC）目的是为了缩短治疗的给药时间（DARA SC：3-5分钟，DARA IV：37小时），同时不影响疗效和安全性。

基于先前发表的III期COLUMBA研究的主要分析，DARA SC在美国、欧盟和全球其他国家获批作为RRMM单药治疗和RRMM或新诊断MM的联合治疗药物。III期COLUMBA研究的主要分析证明：DARA SC在疗效（总缓解率[ORR]）和药代动力学（第3周期第1天给药前测量的最大谷浓度[C_trough]）的共同主要终点方面非劣效于DARA IV。中位随访7.5个月，DARA SC和DARA IV的ORR分别为41%和37%。DARA SC组的最大C_trough为593（标准差[SD]，306）µg/mL，DARA IV组为522（SD，226)µg/mL；几何均值比为107.93%。DARA SC耐受良好，安全性与DARA IV相当，DARA SC的输注相关反应（IRR）发生率低于DARA IV（13% vs. 34%；P<0.0001）。基于此，本研究报告了III期COLUMBA研究的最终分析，随访时间更长，为29.3个月（主要分析后增加了21.8个月）。

研究方法

这是一项多中心、开放标签、非劣效性、随机III期研究。纳入标准为：（1）根据国际骨髓瘤工作组标准诊断为MM的复发难治患者；（2）既往接受过≥3线治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物，或对上述两种药物均难治的患者。符合条件的患者按1:1的比例随机分配接受DARA SC或DARA IV，按基线体重（≤65kg、66-85kg、>85kg)、既往治疗线数（≤4或>4）和骨髓瘤类型（免疫球蛋白G型或非免疫球蛋白G型）对患者进行分层。DARA SC组患者接受固定剂量的达雷妥尤单抗1800mg与rHuPH20 2,000U/mL的共同制剂，DARA IV组患者接受达雷妥尤单抗16mg/kg。患者接受达雷妥尤单抗第1-2周期每周一次，第3-6周期每2周一次（所有周期，28天），此后每4周一次，直至疾病进展或出现毒性。

共同主要终点为ORR和最大C_trough。主要的次要终点为：IRR发生率、无进展生存期（PFS）、≥非常好的部分缓解（≥VGPR）率和总生存期（OS）。

研究结果

研究共纳入522例患者（DARA SC组：n=263；DARA IV组：n=259）。在接受≥1次治疗剂量的患者中，各组终止治疗的患者百分比相似（DARA SC组：90.0%[n=234]；DARA IV组：91.1%[n=235])。疾病进展（DARA SC组：75.4%[n=196]；DARA IV组：75.6%[n=195]）是两组治疗中止的最常见原因，与主要分析一致。在最终分析的临床截止时，DARA SC组中26例（10%）患者和DARA IV组中23例（8.9%）患者仍在接受治疗。DARA SC组和DARA IV组接受的中位治疗周期数相当（分别为7.0和7.5），两组的中位达雷妥尤单抗相对剂量强度为100.0%和99.9%，两组的中位治疗持续时间分别为5.6个月和6.1个月。

1、疗效

最终分析时的疗效结果与主要分析时的结果基本一致。两个治疗组的ORR均继续提高，DARA SC组从41.1%提高到43.7%，DARA IV组从37.1%提高到39.8%。与主要分析相比，缓解深度随时间的推移持续加深，DARA SC组的≥VGPR率从19%提高到23.6%，DARA IV组从17%提高到21.6%（图1）。

图1

中位随访29.3个月时，两个治疗组的中位PFS与主要分析一致，DARA SC组和DARA IV组分别为5.6个月和6.1个月（图2）。

图2

两组的中位OS相似：DARA SC组为28.2个月，DARA IV组为25.6个月。DARA SC组估计的24个月OS率为55.8%，DARA IV组为51.6%（图3）。在各基线不同体重亚组中，DARA SC组和DARA IV组的中位OS大体相似。

图3

2、药代动力学和免疫原性

最终分析的药代动力学和免疫原性结果与主要分析一致。在药代动力学分析集的患者中（DARA SC组：n=259；DARA IV组：n=257)，DARA SC治疗后达雷妥尤单抗血清谷浓度始终高于或与DARA IV组相当（图4）。每周给药后，达雷妥尤单抗的血清谷浓度升高至最大C_trough，两个治疗组均在第3周期第1天给药前即刻发生。DARA SC组和DARA IV组的平均最大Ctrough分别为581（SD，315）µg/mL和496（SD，231）µg/mL。

图4

不同体重亚组的药代动力学分析与主要分析的结果一致。总体而言，DARA SC（1800mg）在各体重亚组中均达到充分且一致的暴露量，这表明DARA SC无需调整剂量。

3、安全性

DARA SC组和DARA IV组的总体安全性相似，且在长期随访后与主要分析一致，两组分别有91.5%（n=238）和93.0%（n=240）的患者发生任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAE），最常见（>15%）的是贫血、血小板减少症和发热；两组分别有50.8%（n=132）和52.7%（n=136）的患者发生3/4级TEAE（与既往主要分析中报告的数据相似），最常见（≥10%）的是血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症。两组的不良事件发生率和常见的不良事件如表1所示。

表1

在≤65kg体重亚组中，DARA SC组和DARA IV组之间的总体耐受性和安全性方面不存在具有临床意义的差异。每个体重亚组的患者发生任何级别和3/4级TEAE的频率与总体人群相似。

随着随访时间的延长，未发生新的IRR，与DARA IV组相比，DARA SC组的IRR发生率仍然显著降低（12.7%[n=33] vs. 34.5%[n=89]；P<0.0001）。DARA SC组患者中，在较长的随访中1例患者出现注射部位反应。在从DARA IV转换为DARA SC的患者（n=13）中，DARA SC组无患者发生IRR。

研究结论

总而言之，COLUMBA研究的主要分析结果显示DARA SC非劣效于DARA IV，而延长随访的最终分析支持这一结果。此外，与DARA IV相比，DARA SC具有多项优势：DARA SC的给药时间明显更短，从而降低了患者的治疗负担，同时还能使患者对治疗有更积极的看法和更高的满意度，COLUMBA研究的最终分析提供了达雷妥尤单抗单药治疗的长期疗效和耐受性数据并支持DARA SC的临床结局与DARA IV相当，且IRR发生率低、给药时间短，无需调整剂量。基于上述结果，相对于DARA IV，DARA SC被认为是MM患者更好的治疗选择。

参考文献：

Usmani S Z, Nahi H, Legiec W, et al. Final analysis of the phase III non-inferiority COLUMBA study of subcutaneous versus intravenous daratumumab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma[J]. Haematologica, 2022, 107(10):2408-2417.