HEMA视点 |  欧晋平教授：生命不息，探索不止，持续优化胃肠道淋巴瘤的诊治

原发性胃肠道淋巴瘤（PGIL）占结外淋巴瘤的30%-40%，其中最常见的组织亚型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。由于PGIL相对罕见，目前指导治疗的资料有限，采取何种治疗策略存在争议，如何确定PGIL预后的影响因素，进一步优化现有治疗策略仍待探索。医脉通诚邀北京大学第一医院欧晋平教授接受采访，分享PGIL的诊疗进展以及相关的研究情况。

医脉通：PGIL是最常见的结外淋巴瘤类型，主要受累胃部，其次为小肠及回盲部，无肝、脾及其他淋巴组织、淋巴结受累。请您结合您的临床经验，谈谈PGIL的诊断存在哪些难点？

欧晋平 教授

由于PGIL主要受累胃肠道，其症状容易与其他消化道疾病混淆，从而延误诊断。其诊断的难点在于：（1）消化内科的门诊患者数量多，常见的疾病类型也非常多，包括消化性溃疡、慢性胃炎、慢性肠炎以及消化道肿瘤等，相比之下PGIL的发生率较低，意味着PGIL需要与众多更为常见的消化道疾病（比如胃癌、肠癌）进行鉴别；（2）淋巴瘤典型的B症状，即发热、盗汗、体重下降，可在晚期PGIL中出现但发生率并不高，因此基于临床症状的诊断较为困难；（3）有些患者需手术后进行病理检查才能明确疾病类型，有些患者在确诊前出现了穿孔、出血或者肠梗阻等棘手情况，影响其生存预后。

医脉通：据了解，您中心开展了多项回顾性研究，探讨了影响PGIL患者生存的因素以及不同治疗模式下患者的预后差异。请您基于研究结果，谈谈PGIL患者如何选择治疗方案？您如何看待含利妥昔单抗的免疫化疗在PGIL治疗中的地位？

欧晋平 教授

我中心曾与多家国内著名的淋巴瘤诊治中心合作开展PGIL相关研究，其中，针对PGIL患者开展的回顾性研究，不仅探讨了影响患者生存的因素以及治疗方案的优化，还探讨了胃肠道梗阻、出血、穿孔等并发症与患者预后的关系^[1-2]。单因素分析显示年龄、B组症状、大包块、PGIL Lugano分期、IPI评分、病理细胞类型、病理类型、病变部位及严重消化道并发症可以影响患者总生存期（OS，P值均<0.05），多因素分析结果发现，IPI评分（相对危险度[RR] 3.848，95%CI 2.284-6.482，P＜0.001）、病理细胞类型（RR 2.394，95%CI 1.296-4.421，P=0.005）及病变部位（RR 1.971，95%CI 1.261-3.081，P=0.003）是影响PGIL患者OS的独立危险因素。并且，严重并发症是导致患者长期预后不佳的重要因素，对比无并发症患者（5年OS率为72.5%），出现消化道出血、肠梗阻、脏器穿孔患者的5年OS率均明显降低（分别为60.1%、56.8%、30.0%），≥2种并发症患者的生存更差，5年OS率仅有26.1%。

对于PGIL治疗方案的选择，临床较为常用的是利妥昔单抗联合化疗的免疫化疗方案，我中心既往开展的回顾性研究以及国内外很多大型中心的研究均显示，抗CD20单抗的加入在单纯化疗方案基础上明显提高了患者的疗效，通过提高患者的缓解率，从而改善患者的生存和长期生活质量。

医脉通：化疗相关的胃肠道并发症可影响治疗的效果，严重可影响PGIL患者的生存。请您谈谈可以采取哪些预防和治疗措施进行干预？

欧晋平 教授

化疗相关的胃肠道并发症包括出血、穿孔、肠梗阻以及几种并发症合并出现的情况，合并出现的并发症越多，患者的预后越差，而且诱导化疗期间的患者死亡率也随之升高，因此如何减少化疗相关的胃肠道并发症是近年来的研究热点之一。

基于国内外相关文献以及大型中心的经验，免疫化疗联合手术干预对于改善患者预后具有一定意义。对于胃淋巴瘤患者，一般不建议化疗前进行手术，但如果患者化疗后出现严重的并发症（比如出血或者穿孔）时则需要进行手术干预。对于肠道淋巴瘤，无论是哪种病理类型，均建议患者进行手术切除之后化疗，或者是化疗联合手术再进行化疗维持的治疗模式，有助于患者比较安全地度过诱导化疗期，提高其耐受性以及疾病的缓解率，从而改善患者的长期生存^[3]。

医脉通：近期，您团队在Clinical Epigenetics期刊发表了一篇“5-Hydroxymethylation alterations in cell-free DNA reflect molecular distinctions of diffuse large B cell lymphoma at different primary sites”的文章^[4]，探讨了不同原发部位DLBCL的预后差异以及5-羟甲基化改变（5hmC）在其中的指导意义。请您解读一下该研究结果及其对于临床治疗的意义？

欧晋平 教授

尽管近年来关于血清游离DNA在肿瘤中的探索和研究越来越多，但距离其真正应用于临床实践还存在一定的距离。我中心针对比较特殊的原发结外淋巴瘤类型进行相应的分析，采用5hmC来反映血清游离DNA的变化，相较于既往常用的方法更为方便且省时省力。

研究发现，原发部位与临床特征相关，是影响DLBCL患者预后的关键因素。原发性胃DLBCL和淋巴结受累DLBCL患者预后良好，而原发性中枢神经系统DLBCL患者预后最差，其次是原发性睾丸DLBCL和原发性肠道DLBCL患者。此外，5hmC不仅可以反映DLBCL的不同临床特征，而且在不同原发部位的DLBCL患者中具有显著的分子差异，因此可以作为有效的表观遗传生物学标志物，可能有助于开发有效的方法来确定DLBCL的原发部位，协助淋巴瘤的确诊，判断现有治疗方案的疗效和预后，包括缓解率、患者的长期生存等。同时，随着对肿瘤信号传导通路的深入研究，我们可能找到针对某种肿瘤有效的治疗靶点或更优的治疗方案，以进一步提高疗效。

医脉通：如您所说，含利妥昔单抗的免疫化疗方案是PGIL患者的重要治疗选择。奥妥珠单抗作为新型抗CD20单抗，您是否开展了PGIL的相关探索？请您对于奥妥珠单抗在PGIL的应用作出展望。

欧晋平 教授

抗CD20单抗为基础的免疫化疗方案已成为PGIL患者的重要治疗选择，为进一步优化该治疗方案，我中心组织和参与了多项临床试验。

奥妥珠单抗作为全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗，对比利妥昔单抗不仅降低了免疫原性，拥有更稳定的疗效，而且增强了细胞毒的杀伤作用，增强了抗体依赖细胞介导的细胞毒（ADCC）作用、抗体依赖性细胞介导的吞噬（ADCP）作用以及诱导直接细胞死亡作用，可进一步提高肿瘤杀伤效应，有望成为淋巴瘤领域免疫化疗的重要支柱。

基于其创新的作用机制，我们在一些复发难治PGIL患者中尝试将利妥昔单抗替换为奥妥珠单抗，观察到进一步的疗效提升。其中一例滤泡性淋巴瘤转换为DLBCL的患者，既往多次应用利妥昔单抗，再次进展时予以奥妥珠单抗联合吉西他滨、顺铂、地塞米松（GDP）治疗后，患者获得明显缓解，四个疗程之后已经达到PET/CT评估的完全分子学缓解（CMR），表明新型抗CD20单抗奥妥珠单抗在利妥昔单抗难治病例中仍有较好的疗效。与此同时，我中心正在进行相关的长期研究，期待未来公布相关的研究成果。

小结

由于PGIL主要受累胃肠道，其症状容易与其他消化道疾病混淆，诊断存在较多难点。在初治PGIL中应重视手术的意义，手术联合免疫化疗是肠道淋巴瘤的首选方案，并发症的综合管理是提高缓解率和生存率的重要途经。抗CD20单抗为基础的免疫化疗是PGIL的常用治疗方案，如何减少化疗相关的并发症仍待进一步探索。奥妥珠单抗作为新型抗CD20单抗，在PGIL患者中具有一定的应用前景，期待未来更多研究结果公布证明其获益。

欧晋平 教授

医学博士，副主任医师，研究生导师，北京大学第一医院 血液内科副主任

曾任中华医学会北京血液分会青年委员

中国医师协会北京血液分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤工作组专家委员会委员

中国医药教育协会淋巴瘤分会委员

北京抗癌协会早癌筛查专委会淋巴血液肿瘤学组委员

北京医学会医疗鉴定专家

多家中华医学会杂志审稿专家

参考文献

1. Haiyan Yang, Meng Wu, Ye Shen, et al. Treatment Strategies and Prognostic Factors of Primary Gastric Diffuse Large B CellLymphoma: A Retrospective Multicenter Study of 272 Cases from the China Lymphoma Patient Registry. Int. J. Med. Sci. 2019, Vol. 16:1023-31.

2. Shen Y, Ou J, et al. Influence of Severe Gastrointestinal Complications in Primary Gastrointestinal Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Cancer Manag Res. 2021 Feb 4;13:1041-1052.

3. Moran Wang, Shengling Ma. et al. Surgery shows survival benefit in patients with primary intestinal diffuse large B-cell lymphoma: A population-­based study. Cancer Medicine. 2021; 10: 3474–3485. 

4. Shen Y, Ou J, et al. 5‑Hydroxymethylation alterations in cell‑free DNA refect molecular distinctions of diffuse large B cell lymphoma at different primary sites. Clin Epigenet 14, 126 (2022).