李婕教授：当慢性HBV感染遇到肝脂肪变

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是严重的全球公共卫生问题，而近年来，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率正逐渐升高。2019年的一项荟萃分析发现，亚洲地区1999-2019年NAFLD患病率达29.63%，且呈逐年显著上升趋势。当慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）合并NAFLD，其流行病学、危险因素、临床转归和预后以及抗病毒应答等仍存在一定争议。

在2023年1月6日召开的《中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会》上，南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授以“慢性HBV感染与肝脂肪变：观点与证据”为题进行了精彩的学术报告，医脉通对主要内容进行了汇总，以飨读者。

李婕 教授

• 医学博士、主任医师、研究员

• 南京大学教授、博士生导师、江苏特聘医学专家

• 南京大学医学院附属鼓楼医院感染性疾病科行政主任

• 美国斯坦福大学、中国香港大学访问学者

• 江苏省医师协会感染医师分会副会长

• 中国研究型医院学会肝病专业委员会常委、脂肪肝和酒精肝学组副组长

• 中华医学会肝病学分会青年委员、脂肪肝和酒精性肝病学组委员

• 山东省首届“齐鲁卫生与健康杰出青年人才”

• 主要研究方向为脂肪性肝病、病毒性肝炎的发病机制及临床诊疗。以第一作者/通讯作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology、American Journal of Gastroenterology、Clinical Gastroenterology Hepatology、Alimentary Pharmacology & Therapeutics等SCI杂志发表论文30余篇，其中3篇入选ESI高被引。

• 承担国家自然科学基金3项，以及教育部基金、“十三五”重大专项子课题、中国博士后基金、山东省自然科学基金（面上、重点）、山东省重点研发计划等课题17项。获山东省科技进步奖、山东省医学科技奖、山东省高校科技进步奖、华夏医学科技奖各一项。

一、CHB患者肝脂肪变的发生率较高，CHB与NAFLD之间的相互影响有待进一步探索

2021年，福建医科大学附属第一医院郑琦教授团队发表的一项荟萃分析纳入54项研究的28648例CHB患者，发现CHB合并肝脂肪变的比率高达32.8%，危险因素包括高龄、男性和代谢因素，相反，乙肝病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）和HBV DNA水平与肝脏脂肪变性呈负相关（表1）。

表1  CHB合并肝脂肪变的影响因素

多项研究探讨了CHB与NAFLD之间的相互影响：

• 2019年以色列的一项回顾性研究纳入524例初治CHB患者，平均随访6年，超声检查和肝穿刺诊断均显示HBV DNA载量与脂肪肝变程度呈负相关。

• 但关于HBV与肝脂肪变之间的相互影响，目前仍存在争议。多项研究表示HBV感染与肝脏脂肪变的发生风险呈负相关（表2）。

表2  HBV感染患者发生肝脏脂肪变的风险

二、合并NAFLD对CHB疾病进展的影响不一致

1. 合并肝脂肪变对CHB患者HBsAg血清学转换率的影响

2020年，李婕教授团队发表的一项回顾性队列研究纳入6786例CHB患者，平均随访131.88±77.28月，564例患者发展为肝硬化，281例患者发展为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），478例患者获得HBsAg血清清除。研究发现，合并肝脂肪变可增加CHB患者HBsAg血清学转换率，但并不增加肝硬化、HCC的发生（图1）。

图1  CHB合并肝脂肪变与单纯CHB患者HBsAg血清学转换率以及肝硬化、HCC发生率比较

来自中国台湾的前瞻性队列研究和中国香港的回顾性研究也发现，合并脂肪肝增加CHB患者HBsAg血清学转换率。

2. 合并肝脂肪变对CHB炎症/纤维化的影响

2021年，郑琦教授团队发表的一项荟萃分析纳入54项研究的28648例CHB患者，结果显示合并肝脂肪变与CHB患者纤维化进展无明显相关性（图2）。

图2  合并肝脂肪变与CHB患者纤维化进展的关系

3. 合并肝脂肪变对CHB患者HCC发生的影响

2021年，来自中国香港的一项回顾性研究纳入2403名CHB患者，平均随访46.4个月，48名患者发展为HCC。年龄（HR 1.063）、男性（HR 2.032）、白蛋白-胆红素比值（HR 2.393）与HCC发生呈正相关；肝脏CAP值（HR 0.993）与HCC发生呈负相关。CAP每降10 dB/m可增加6%的HCC发生风险。相反，合并严重肝脂肪变的CHB患者HCC发生率较低（图3）。此外，研究发现无严重肝脂肪变，但合并F3/F4的CHB患者HCC发生率最高。

图3  根据肝脂肪变性严重程度分层的无HCC累积生存期

4. 合并非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）对CHB患者肝纤维化的影响

2021年北美的一项研究纳入来自Hepatitis B Research Network（North American Cohort）的420名HBsAg阳性的肝活检患者，31.4%患者有FLD，其中18.3%为单纯脂肪变，13.1%为NASH。研究发现，合并NASH而非肝脂肪变增加CHB患者发生肝纤维化的风险。

表3  慢性HBV感染者中FLD状态与肝纤维化的关系

同样，2022年来自上海瑞金医院的一项前瞻性、横断面研究纳入1081名CHB的肝活检患者，评价肝脏炎症和纤维化，结果显示，合并NASH而非NAFLD增加CHB患者发生肝纤维化的风险。

5. 合并NASH对CHB肝脏相关事件发生的影响

2020年来自加拿大的一项肝穿队列纳入1985-2016年间的1089名CHB患者，平均随访10.0年，发现合并NASH增加CHB患者发生肝脏相关事件（失代偿期肝硬化、肝癌）和死亡的风险（图4）。

图4  合并NASH增加CHB患者发⽣肝脏相关事件和死亡的风险

三、合并NAFLD对CHB抗病毒应答的影响

合并NAFLD对CHB抗病毒应答的影响结论并不一致。2020年，李婕教授团队发表的一项回顾性单中心队列研究纳入555例CHB患者，中位随访42个月，发现合并NAFLD并不影响CHB患者抗病毒应答病毒学、生化学应答（图5）。合并NAFLD或代谢综合征与CHB患者抗病毒治疗应答无关。

图5  合并NAFLD对CHB患者抗病毒治疗应答的影响

2016年土耳其的一项回顾性多中心队列研究纳入145例慢性HBV感染患者，结果发现NAFLD并不影响恩替卡韦或替诺福韦酯治疗6月、12月的病毒学应答。

然而，另一项2017年发表的研究纳入153例初治CHB患者，将CAP≥224 dB/m定义为CAP值升高，并根据基线时的CAP值将患者分为两组，结果显示，CAP值正常的患者丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）复常率、HBV DNA清除率和HBeAg血清学转换率明显高于CAP增高的患者。

2012年发表的一项研究纳入213例接受恩替卡韦作为初始抗病毒治疗的CHB患者，结果显示，肝脂肪变性是恩替卡韦治疗失败的独立预测因子。

四、小结

多项研究表明，肝脏炎症和纤维化而非肝脂肪变是影响CHB患者疾病进展的主要原因。目前关于合并肝脂肪变的CHB患者临床转归预后的研究结论不一致，与不同队列肝脂肪变患者诊断方法、种族差异等有关，尤其是“肝穿队列”得出的结果需谨慎解读。

代谢性疾病本身就可增加CHB患者肝硬化、 HCC以及全因死亡率。这表明，对于CHB合并NAFLD患者，除积极抗病毒治疗之外，筛查和管理代谢异常对于预防CHB疾病进展也很重要。未来仍需在合并NAFLD的CHB患者疾病自然史、临床预后、抗病毒治疗应答等方面进行大样本、多中心的长期随访研究。