糖尿病性心肌病：聚焦治疗靶点和药物

心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病心肌病（DCM）定义为糖尿病引起的心功能障碍，而不能用冠状动脉疾病、高血压或其他原发性心脏疾病来解释的心肌疾病。对于DCM，有哪些治疗靶点和药物呢？

DCM概述

1型或2型糖尿病患者发生DCM甚至心力衰竭的风险都很高。2型糖尿病中的肥胖代谢紊乱和胰岛素抵抗都可导致血脂异常及脂毒性，损伤心脏等重要器官。一项纳入2000人的调查结果显示，在糖尿病患者中DCM的患病率为16.9%，在社区人群中患病率为1.1%。

DCM的发病机制和临床特点因糖尿病类型而异。收缩功能障碍在1型糖尿病中比2型糖尿病中更常见，而舒张功能障碍在两类患者中均存在。就发病机制而言，1型和2型糖尿病均表现出代谢改变和线粒体氧化能力受损。

心力衰竭是DCM的主要临床表现。有学者认为，DCM有两种独立的表型，分别为限制/射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）型和扩张/射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）型。虽然这两者的关系仍存在争议，但这两种表型均可引起心脏重构。更重要的是，对于糖尿病相关的心力衰竭，除了降糖药物，还应给予心脏保护治疗。

图1 糖尿病性心肌病的代谢改变及病理生理过程

潜在的治疗靶点和药物

糖尿病性心肌病目前尚无特效治疗方法。糖尿病心力衰竭需要整体干预，具有心脏保护作用的降糖药物的开发必将促进糖尿病相关心力衰竭的预防。全球大量的糖尿病患者需要有效的心脏保护治疗和针对DCM的精准药物。

1.过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）

靶向PPAR使葡萄糖正常化的药物包括单PPAR激动剂、PPAR双重激动剂和泛PPAR激动剂，其中贝特类药物和噻唑烷二酮类药物使用最为广泛。

贝特类药物是单一PPAR-α激动剂，通过稳定血清甘油三酯水平和抑制过度脂质代谢使患者受益。

噻唑烷二酮类药物靶向PPAR-γ，为胰岛素增敏剂。研究表明，噻唑烷二酮类药物的降糖作用与PPAR-γ无关，进而研发了MSDC-0602等药物，其改善糖尿病的效果与噻唑烷二酮类药物相似。虽然噻唑烷二酮类药物和MSDC-0602的分子机制尚不明确，但靶向PPAR的药物在糖尿病治疗中具有很好的前景。

2.钠葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）

SGLT 1促进肠道葡萄糖吸收，SGLT 2协助肾脏过滤的葡萄糖的重吸收。越来越多的临床证据支持SGLT 2抑制剂的心血管获益。CANVAS计划和EMPA-REG OUTCOME试验证明了卡格列净和恩格列净的心脏保护作用。SGLT 2抑制剂有益于那些有动脉粥样硬化性心血管疾病风险的人。在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中，SGLT 2抑制剂可带来心血管获益。此外，在失代偿心力衰竭患者中，SGLT 2抑制剂的心脏保护作用也得到证据支持（SOLOIST-WHF试验）。

SGLT2抑制剂可以促进葡萄糖排泄，具有温和的利尿作用，具有降压作用且低血压风险较低。此外，这类药物还能抑制心肌纤维化，改善炎症、氧化应激和心脏代谢。

3.胰高血糖素样肽-1（GLP-1）

GLP-1受体激动剂可以刺激胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素释放，对有心血管事件的糖尿病患者有效。最近，利拉鲁肽已被证明可以通过促进葡萄糖氧化和增加PDH活性来保护心脏。一些研究结果显示，GLP-1受体激动剂可能对肾脏有益，因为它能减少钠的吸收，具有利尿作用。此外，GLP-1受体激动剂还能改善舒张功能。

4.二肽基肽酶-4（DPP-4）

DPP-4抑制剂在合并心血管疾病的糖尿病患者中的试验结果相互矛盾，其在心血管疾病中的作用目前尚不完全清楚。

5.其他新靶点

一些新的靶点备受关注，近期研究表明，重组人神经调节蛋白-1（rhNRG-1）可以改善DCM大鼠的心功能并逆转心脏重构。Huynh等给糖尿病小鼠注射辅酶Q10，发现它改善了促炎标志物和舒张功能的水平。此外，基于microRNA的氧化应激治疗和调节在未来的研究中可能很有前景。

文献索引：Jiahan Ke, Jianan Pan, Hao Lin, Jun Gu. Diabetic cardiomyopathy: a brief summary on lipid toxicity. ESC Heart Fail. 2022 Nov 11. doi: 10.1002/ehf2.14224. Online ahead of print.