“瑞”享新生，引“淋”未来｜我国首批PI3Kδ抑制剂林普利塞处方开出，PI3K抑制剂新征程扬帆起航

2022年11月，中国首个全新一代高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞（商品名：因他瑞^®）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往接受过至少两种全身系统治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者。2023年1月6日，由哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授和苏州大学附属第一医院吴德沛教授，开出了林普利塞首批处方，标志着因他瑞^®正式进入临床应用，为我国R/R FL患者带来了全新的治疗选择！

利刃出鞘，林普利塞首批处方落地全国

历尽天华成此景，踏过近十年研发路，中国创新药高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞已于2022年11月正式获批。2023年1月6日，马军教授和吴德沛教授为第一批R/R FL患者开具了林普利塞处方，我国以患者为中心自主研发的首个全新一代PI3Kδ抑制剂正式进入临床应用，开启了真实世界的探索之路，为R/R FL患者提供突破性治疗选择，对解决我国R/R FL患者临床用药选择具有积极意义。

图1. 马军教授和吴德沛教授开具首批林普利塞处方

目前，林普利塞已纳入粤港澳大湾区的惠民保目录，其他城市正在积极申请中，进一步提升了药物可及性，减轻患者经济负担，将惠及更多中国淋巴瘤患者，为患者带来更长生存希望！

众望所归，期待林普利塞惠及更多患者

马军教授：淋巴瘤作为我国常见的恶性肿瘤之一，仍存在着大量未被满足的临床需求。过去，我们常翘首盼望着海外领先药物的引进。如今，我国自主创新药物以破竹之势走入患者与医生的视线。高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞作为我国自主研发的创新药正式进入临床，为患者提供了突破性的的治疗选择。安全性是保证治疗持续性及疗效的基石。林普利塞安全可控，322例大样本中国人群数据证实了其良好的耐受性，与同类药物相比减少了两个黑框警告，并显著改善了常见的严重胃肠道副作用和肝毒性，高血糖发生率较低，没有高血压不良反应。“生命至上，生命高于一切”是医生的使命和目标，未来我们临床将继续与民族企业携手并进，为我国乃至世界淋巴瘤患者带去生命的希望。

吴德沛教授：淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同，新药的涌现改善了患者预后。但对于FL等患者，随疾病复发次数增多，生存时间显著缩短。因此，新选择或许代表着新希望。林普利塞凭借多项有效安全的临床研究及独特的药物机制，获NMPA批准上市，并正式投入临床使用，引领PI3K抑制剂发展进入了崭新时代。中华医学会血液学分会愿与林普利塞同行，为我国FL患者的缓解而努力。林普利塞目前正积极探索其他淋巴瘤亚型例如外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗，并已取得初步令人惊喜的疗效，相信林普利塞作为全新一代PI3Kδ抑制剂将有望弥补目前PTCL和DLBCL等非霍奇金淋巴瘤的治疗空白，期待其为更多血液肿瘤患者带来临床治愈！

基于现状，FL治疗需求迫切，亟需有效安全的治疗药物

FL是起源于滤泡中心B细胞的一种常见惰性非霍奇金淋巴瘤。免疫化疗是目前国内外最常选择的FL治疗模式，近年来，单克隆抗体、免疫调节剂等新药的涌现，改善了FL患者的生存和预后¹。但除极少数病灶非常局限的患者经放疗±化疗有望得到治愈外，绝大部分患者难以治愈²，且随着FL患者接受治疗线数的增高，其总生存（OS）和无进展生存期（PFS）均显著降低，一线至六线治疗后，中位OS分别为NR、11.7年、8.8年、5.3年、3.1年和1.9年；PFS分别为：NR、1.5年、1.1年、0.9年、0.6年和0.5 年（图2）³。因此，亟需有效安全的治疗药物以诱导患者深度且持久的缓解，改善患者生存及预后情况。

图2. 基于922例FL患者治疗线数的OS和PFS结果

迎难而上，林普利塞打破FL复发/难治困局

PI3K信号通路参与细胞生长、增殖、分化、运动、存活和细胞内运输等生理活动，对细胞正常功能的维持具有重要生理意义⁴。林普利塞作为PI3Kδ抑制剂可降低AKT磷酸化水平，诱导肿瘤细胞凋亡；亦可进入肿瘤细胞，调节肿瘤免疫微环境，对肿瘤细胞的凋亡起到协同作用，共同发挥抗肿瘤效果。此外，林普利塞精准抑制PI3Kδ激酶，更有助于降低因抑制其他亚基而易出现的高血糖、高血压及贫血等不良反应，更具安全性^5,6。

图3. 林普利塞作用机制

2022 EHA年会公布了林普利塞治疗R/R FL患者的中国II期临床试验的最新数据⁷，纳入至少接受过2次全身治疗的R/R FL患者，接受口服林普利塞80mg治疗，每日一次，结果显示，患者总缓解率（ORR）为79.8%，疾病控制率（DCR）高达96.6%，12个月OS率为91.4%；药物起效迅速，中位缓解时间为1.9个月；中位PFS为13.4个月，中位缓解持续时间（DOR）为12.3个月，林普利塞疗效持久，有效地延长了患者生存，且安全性良好。

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项

承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

吴德沛 教授

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十三届全国政协委员

中华医学会血液学分会主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员

《中华血液学杂志》总编辑

参考文献：

[1] Cheah CY, et al. Best Pract Res Clin Haematol. 2018 Mar;31(1):41-48.

[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2022[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2022.

[3]Batlevi CL, et al. Follicular lymphoma in the modern era: survival, treatment outcomes, and identification of high-risk subgroups. Blood Cancer J. 2020;10(7):74. Published 2020 Jul 17. 

[4]Ersahin, T, et al. (2015). The PI3K/AKT/mTOR interactive pathway. Molecular bioSystems, 11(7), 1946–1954.

[5]Vanhaesebroeck, B., Perry, M., Brown, J. R., André, F., & Okkenhaug, K. (2021). PI3K inhibitors are finally coming of age. Nature reviews. Drug discovery, 20(10), 741–769.

[6]Mishra, R., Patel, H., Alanazi, S., Kilroy, M. K., & Garrett, J. T. (2021). PI3K Inhibitors in Cancer: Clinical Implications and Adverse Effects. International journal of molecular sciences, 22(7), 3464.

[7]Lugui Qiu et al. 2022EHA.Abstract 1119