王荣琦教授：免疫相关不良反应的管理

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免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在临床应用逐渐增多，其治疗肿瘤不同于传统治疗方法的直接杀伤肿瘤细胞，而是通过利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤细胞。ICIs在阻断T细胞负性调控信号，解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡累及到正常组织，从而发生免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）。

在2023年1月6日召开的《中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会》上，河北医科大学第三医院王荣琦教授以“免疫相关不良反应的管理”为题进行了精彩的学术报告，医脉通对主要内容进行了汇总，以飨读者。

王荣琦 教授

• 河北医科大学第三医院中西医结合肝病科副主任

• 医学博士，主任医师，教授，硕士生导师

• 中华医学会肝病学分会青年学组副组长

• 中国中西医结合医师协会肝病专家委员会常委

• 亚太医学生物免疫学会肝病分会常委

• 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组委员

• 河北省医学会肝病学分会候任主委

• 河北省中西医结合肝病学会常委

• 河北省肝病学会常务理事

• 河北省急救医学会消化专业委员会常委

• 河北省医师协会肝病分会委员

• 教育部学位中心评审专家

• 河北省科技奖励评审专家

• 河北省医疗事故技术鉴定专家

一、irAEs的作用机制

目前临床主要的ICIs有三类，表1进行了汇总。

表1  目前临床主要的ICIs

irAEs的发生机制有如下几点：

• 破坏原有的免疫耐受平衡，使自身免疫加强引发irAE；

• 肿瘤细胞在治疗中释放宿主抗原，发生抗原交叉呈递，引发自身免疫反应；

• 免疫细胞释放炎性介质导致组织免疫损伤；

• ICls的脱靶效应；

• 微生物的促炎作用，使ICIs治疗中促炎作用加剧，引发irAE。

二、irAEs的临床特征

irAEs的临床特征主要包括三个方面：发生部位、发生率和发生时间。

1. 发生部位

irAEs可累及全身所有器官和组织（图1）。常见发生部位包括：皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺；罕见发生部位包括：神经系统和心血管系统。CTLA-4单抗与PD-1单抗常见的irAEs类型有所区别。此外，不同疾病和ICIs引起的irAEs也有所不同。

图1  irAEs可累及全身所有器官和组织

2. 发生率

总体而言，3/4级的毒性发生率较低。CTLA-4单抗irAEs发生率较PD-1/PD-L1单抗更高，而PD-1单抗与PD-L1单抗的irAE发生率相当。此外，联合治疗的irAE发生率更高，相同的ICI在不同肿瘤中，irAE毒性谱不同。

• 2018年发表的一项关于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂不良事件的综述共纳入5744例肿瘤患者（PD-1抑制剂3284例，PD-L1抑制剂2460例），研究表明PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应发生率相当。

• 2018年发表的一项荟萃分析纳入112项研究的19217例患者，对ICI相关死亡率进行分析，结果显示双免联合用药较单药治疗的irAE发生率和死亡率更高。

• 2017年发表的一项荟萃分析纳入48项ICI单药治疗的临床研究（2003~2015），共6938例患者，发现相同的ICI在不同肿瘤中，irAE毒性谱不同。相比肺癌，PD-1抑制剂irAE在黑色素瘤中消化道、皮肤毒性发生率较高，肺炎发生率较低；相比肾癌，PD-1抑制剂irAE在黑色素瘤中关节炎和肌痛发生率较高，肺炎和呼吸困难发生率较低。

3. 发生时间

irAEs可以在接受治疗后的任何时间发生。irAEs一般都发生较早，大多数在给药后数周到3个月之间发生，也有的在终止治疗后才开始发生。整体来说，发生时间依次为：胃肠道、皮肤、肝脏、内分泌、神经系统、肺（图2）。

图2  irAEs发生时间不同

大部分irAEs是可逆的，缓解时间不尽相同。2016年发表的一项对Nivolumab的研究显示：肺炎、胃肠和肝脏毒性缓解时间较快，内分泌事件和皮肤毒性需要的缓解时间较长。因irAEs导致治疗中断及整体致死率较化疗低，临床实验的荟萃分析显示，ICI治疗后所有不良反应的总体发生率在54%~76%。

三、irAEs的处理原则

irAEs的处理原则：早期预防、全程监测及随访至关重要。治疗中发生不良事件，应考虑三种可能：疾病进展、偶然事件或irAEs，最常见的不良事件都与疾病进展相关，疾病稳定时，仍要考虑irAEs。

1. ICIs治疗前

在治疗之前，临床医生须评估患者发生irAEs易感性，并进行相关检查，以便在发生不良反应后进行评估和判断。包括了解患者家族病史，身体状况，自身免疫疾病，基线实验室检查和影像学检查的综合评估。对于以下10类特殊人群，应谨慎选择ICIs治疗（表2）。

表2  特殊人群应谨慎选择ICIs治疗

2. irAEs的处理

发生irAE后，应准确诊断和评估严重程度，按照不良反应事件严重程度分层处理（图3）。大部分irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转。

图3  irAEs的分层处理

3. 治疗后监测

应对ICls再使用的安全性和必要性进行评估。2017年发表的一项研究发现，既往曾出现irAE的患者再次ICI治疗，半数患者会出现相同或新的irAEs。大部分再次出现的irAEs能够恢复；首次irAEs如需要住院，再次使用时更易发生irAEs。恢复使用ICI后，可通过密切监测来识别和预防irAE。对于既往曾出现irAE的患者再次IO治疗，2020年NCCN指南推荐的总体原则见表3。

表3  既往曾出现irAE的患者再次IO治疗总体原则

4. 患者教育

建议医务人员对患者进行免疫治疗知识的宣教；确保患者可及时联系到专科医师；加强对患者症状和体征的评估；必要时相关科室会诊。

四、总结

ICIs是针对相应的免疫检查点研发的单抗类药物，主要作用为阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。常见irAEs包括皮疹、瘙痒、甲状腺功能异常、垂体炎、肝炎、腹泻、结肠炎和肺炎等，应遵循全程管理及毒性分级管理原则，及时干预，并进行随访监测。重启ICls治疗要谨慎，且重启治疗时应进行密切随访，监测症状的复发。