CUA 2022 | 刘卓炜教授：高危NMIBC的治疗策略

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由中华医学会、中华医学会泌尿外科学分会（CUA）主办，上海市医学会承办，上海交通大学医学院附属仁济医院协办的第二十九届全国泌尿外科学术会议（CUA2022）于2022年12月08-11日在线上召开。本届年会设置了肿瘤、结石、微创、尿控、男科、护理、肾移植、小儿泌尿以及激光等14个分会场，覆盖泌尿外科领域的方方面面，全面深入地展示、探讨业内疾病诊治新进展及新技术，将为大家呈现一场精彩纷呈的泌尿外科盛会。会上，中山大学肿瘤防治中心的刘卓炜教授为我们分享了高危NMIBC的治疗策略，医脉通整理如下。

BCG治疗的问题及困境

国内外指南均将NMIBC分为低危、中危、高危或极高危组，且最新的欧洲指南还纳入了年龄、是否多发、肿瘤大小等危险因素。目前，BCG膀胱灌注是国内外指南一致推荐的高危NMIBC的首选治疗方案。但BCG的可及性较差，即使在国外也存在BCG短缺的情况；且BCG是活菌制剂，有特异性不良反应（膀胱炎、血尿等等）；更重要的是，BCG治疗失败很常见，据研究报道，BCG治疗5年复发率达66%。诸多弊端给临床工作带来了一定的挑战。

动脉化疗

中山大学肿瘤防治中心采用动脉化疗方案替代BCG治疗方案，并取得了一定的疗效。动脉化疗采用的主要还是吉西他滨+顺铂（GC）方案。动脉化疗的优势在于局部组织中药物浓度较高，且由于循环血液中药物浓度较低，全身毒副作用小，患者耐受较好。

刘卓炜教授团队对2000年1月至2015年7月期间，266例T1期患者进行分组治疗（RC组60例，GC组63例，传统化疗组143例），所有患者均超过1年随访时间或1年内出现阳性事件。研究表明，83%的患者应用GC方案辅助动脉化疗后成功保留了膀胱。对比既往BCG灌注治疗的文献数据，GC方案辅助动脉化疗在肿瘤复发、进展和疾病特异性死亡方面与之相似。与其他静脉化疗相关文献数据相比，本研究的3年的无进展生存（PFS）率和3年肿瘤特异性死亡（CSS）率也与之相当。同时，动脉化疗方案较静脉化疗方案，血液学毒性明显减少。

动脉化疗疗效评估

传统的分子分型并不适用于NMIBC，因此，刘卓炜教授团队在临床实践中探索了对动脉化疗疗效的评估方法。经研究发现，basal/squamous（BASQ）亚型的T1期膀胱癌自动脉化疗中获益最显著，而动脉化疗未显著提升Luminal A亚型患者的疗效。

随后，刘卓炜教授团队开展了一项前瞻性研究，比较对于T1高级别膀胱癌，动脉化疗和BCG膀胱灌注的疗效，主要研究终点为2年无复发生存期（RFS），次要研究终点为PFS、CSS、膀胱保存率。研究结果表明，GC方案动脉化疗疗效与回顾性研究报道效果相当；国产BCG膀胱灌注疗效与国际方案相似，有效预防T1高级别膀胱癌复发。

BCG膀胱灌注治疗

同时，刘卓炜教授团队对BCG膀胱灌注治疗的疗效也进行了评估。研究中共326例患者接受BCG灌注治疗，共311例完成随访。研究结果表明，1年RFS率为82%，2年RFS率为53%；1年PFS率为96%，2年PFS率为83%。国产BCG的疗效与国外BCG的疗效相似。

同时，刘卓炜教授团队通过全外显子/转录组测序、免疫组化等方法，总结出了BCG灌注获益的分子特征，BCG无效组免疫浸润更显著，多个免疫抑制marker高表达；BCG有效组STAG2存在高频突变，且突变患者的DFS呈较好趋势（p=0.075）。

BCG灌注失败后的治疗

PD-1单抗已被应用于转移性尿路上皮癌的二线治疗并取得疗效。此外，对于BCG灌注无应答的合并原位癌（CIS）的NMIBC患者，帕博利珠单抗单药治疗的完全缓解（CR）率可达到42%，并获FDA批准。

放射治疗是肿瘤的常规治疗方法之一，可以诱导机体免疫，从而增加免疫治疗的效果，那么放射治疗和免疫检查点抑制剂是否会产生1+1＞2的效果呢？刘卓炜教授团队开展了相关研究。研究选取合适的患者接受替雷利珠单抗联合放疗的治疗方案，主要研究终点为1年DFS率。2020年8月至2022年8月共入组14例膀胱癌患者，免疫治疗8个疗程，中位放疗剂量60Gy/30F。结果显示，1年DFS率为80.0%（95%CI 67.4%-92.6%），2年DFS率为60.0%（95%CI 40.3%-79.7%）。该方案总体安全性良好，2例患者出现3级治疗相关不良事件，未发生4级及以上不良事件。

膀胱癌根治手术

最后，膀胱癌根治手术是各位医生所熟悉且为指南所推荐的T1高级别NMIBC的治疗方法。中山大学肿瘤防治中心的数据表明，T1高级别NMIBC患者膀胱癌根治手术治疗后，5年生存率达91%。

预后

中山大学肿瘤防治中心正在建立基于CT图像深度学习的T1G3预后模型，以期更好评估NMIBC患者的预后。