CUA 2022 | 曾浩教授：免疫检查点抑制剂在晚期转移性肾细胞癌中的再挑战

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由中华医学会、中华医学会泌尿外科学分会（CUA）主办，上海市医学会承办，上海交通大学医学院附属仁济医院协办的第二十九届全国泌尿外科学术会议（CUA2022）于2022年12月08-11日在线上召开。本届年会设置了肿瘤、结石、微创、尿控、男科、护理、肾移植、小儿泌尿以及激光等14个分会场，覆盖泌尿外科领域的方方面面，全面深入地展示、探讨业内疾病诊治新进展及新技术，将为大家呈现一场精彩纷呈的泌尿外科盛会。会上，四川大学华西医院的曾浩教授为我们分享免疫检查点抑制剂在晚期转移性肾细胞癌中的再挑战，医脉通整理如下。

肾细胞癌流行病学

根据2021年Globocan的数据，肾细胞癌年新发病例数为431288例，占所有癌症新发病例的2.2%，其中40%以上患者为需要系统化治疗的转移性肾细胞癌（mRCC），预计年新发死亡病例为179368例。虽然肾细胞癌在全球实体肿瘤中的占比并不高，但是其致死率较高，仍然值得临床医生关注。

晚期肾细胞癌免疫联合治疗一线治疗

晚期mRCC的治疗经历了上世纪90年代的细胞因子治疗、2005年以后的靶向治疗和2016年以后的免疫联合治疗，整体疗效得到了极大的提升，2年总体生存率达到了70%以上。目前，免疫联合治疗包括双免联合治疗和靶免联合治疗，已成为晚期mRCC的标准治疗方案。但同时，一线免疫联合治疗8.2-23.9个月后，患者大多出现疾病进展，进展后该如何选择治疗方案呢？曾浩教授团队对此进行了深入思考。

曾浩教授提到，在2022年的一项荟萃分析中，研究者对多种实体瘤在免疫联合治疗失败后进行了另一种免疫检查点抑制剂的再探索分析，其中有两项肾癌相关的研究，其中一项为回顾性研究，入组患者在两次不同时间接受免疫检查点抑制剂治疗，期间还有采用其他治疗方案，患者在三、四线，乃至七线治疗时再选用免疫检查点抑制剂，因此这样的免疫再挑战的客观缓解率（ORR）仅23%，疾病控制率（DCR）为64%。

此外，一项前瞻性研究探索了仑伐替尼联合帕博利珠单抗在免疫检查点抑制剂一线治疗失败后，作为转移性肾透明细胞癌癌（mccRCC）二线或三线治疗的疗效。研究结果显示，该联合方案的ORR为55%，12个月时总生存（OS）率为77%。这项研究在免疫检查点抑制剂治疗失败后，同时更换了免疫检查点抑制剂和靶向药物进行再挑战，获得了较为不错的治疗效果。综上，现有的回顾性和前瞻性研究均对免疫再挑战在肾癌中的疗效进行了一些常识，但也都存在一定的局限性，如在多线治疗失败的患者中疗效有限。据此，曾浩教授提出问题，是否可以在一线治疗失败后，直接在二线或三线进行免疫治疗的再挑战？具体的联合治疗模式又该如何选择呢？

经过2年的尝试，四川大学华西医院共累积了20例患者，其中4例患者曾尝试使用并出现3-4级毒性反应，理论上应永久停止使用免疫检查点抑制剂，经MDT充分评估病情的情况下，换用另一种免疫检查点抑制剂进行后续的治疗；另外16例患者在疾病进展后，在后线治疗时换用另一种免疫检查点抑制剂进行治疗尝试。所有患者均在免疫治疗失败后连续进行免疫再挑战，其中13/20例患者仅更换免疫治疗药物，9/20例患者为特殊病理类型的肾细胞癌。

在中位随访时间13.5个月时，20例患者的ORR率接近50%（9/20），且在随访截止时间点所有患者均实现了疾病控制。此外，曾浩教授提到，同时更换免疫检查点抑制剂和靶向药物时，7例患者中的4例出现了明显的肿瘤退缩，ORR为57.1%；而单纯更换免疫检查点抑制剂时，13例患者中有5例出现了肿瘤退缩，ORR为38.5%，疗效稍有差异，随着样本量的逐渐累积，这一数据也将不断完善。

总结

最后，曾浩教授总结道，虽然20例的样本量尚无法形成定论，但是在免疫联合治疗成为晚期肾癌一线标准治疗的背景下，后线治疗的优化选择值得思考；免疫再挑战在免疫联合治疗失败后的连续治疗模式符合真实世界临床诊疗的需求，并值得在特殊类型肾癌患者中进行进一步的探索。