免疫联合新方向：PD-L1抑制剂联合PARP抑制剂在实体瘤中的探索

免疫检查点抑制剂（ICI）作为单药疗法或与其他药物联合使用可有效治疗多种实体瘤。临床前数据和早期临床试验表明，PARP抑制剂与ICI联合使用时具有协同作用。JAVELIN PARP Medley试验评估了PD-L1抑制剂avelumab联合PARP抑制剂talazoparib在实体瘤中的安全性和有效性，包括对PARP抑制剂敏感的肿瘤或对ICI敏感的肿瘤，研究结果于近日发表于《JAMA Oncology》。

JAVELIN PARP Medley是一项开放标签、多中心、1b期和2期篮子试验，在患有前瞻性选择的、分子定义的、局部晚期或转移性实体瘤患者中进行，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、DNA损伤应答（DDR）阳性 NSCLC、三阴性乳腺癌（TNBC）、激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（ERBB2）阴性、DDR阳性乳腺癌、复发性铂敏感卵巢癌（OC）、复发性铂敏感、BRCA1/2突变OC、尿路上皮癌（UC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、DDR阳性mCRPC及BRCA/ATM改变实体瘤。1b期主要研究终点是剂量限制性毒性（DLT），2期主要研究终点是客观缓解率（ORR） 。

2017年10月31日至2019年11月7日期间，共有223例患者（平均[SD]年龄63.2[11.0]岁；117例[52.5%]男性）入组并接受治疗，其中1b期纳入12例患者，2期纳入211例患者。由于入组缓慢，DDR阳性NSCLC和BRCA1/2或ATM改变的实体瘤队列提前停止。数据截止日期为2020年9月21日。

研究入组流程图

剂量探索阶段

在1b期研究的12例患者中，9例（75.0%）为mCRPC，2例（16.7%）为TNBC，1例（8.3%）为OC。总共有3例患者（25.0%）出现DLT，其中2例（16.7%）出现3级血小板减少症，1例（8.3%）出现3级中性粒细胞减少症。这导致两种研究药物的中断，并导致1例中性粒细胞减少症患者永久停用DLT。RP2D被确定为每2周静脉注射avelumab 800mg和每天口服一次talazoparib 1mg。1例晚期OC患者在数据截止时获得完全缓解（CR），缓解持续时间（DOR）为31.9个月，1例mCRPC患者获得部分缓解（PR）。

剂量扩展阶段

在2期研究的211例患者中，20例患者（9.5%）在数据截止时仍在接受治疗；avelumab和talazoparib治疗中断的最常见原因是疾病进展（131例患者[62.1%]）。共有108例患者（51.2%）为男性；中位（IQR）患者年龄为65.0（56.0-70.0）岁。在所有队列中，avelumab的中位（范围）治疗持续时间为4.6（0.46-24.4）个月，talazoparib为4.4（0.02-24.9）个月。

在NSCLC队列中，ORR为16.7%（95%CI，7.0%-31.4%）。中位DOR为17.5（5.4-17.5）个月。仅在1例DDR阳性肿瘤患者和6例DDR野生型肿瘤患者中观察到反应，并且与PD-L1表达无关。在DDR阳性NSCLC队列中，2例患者患有DDR阴性肿瘤（根据原始资格标准入组），3例患者患有DDR阳性肿瘤。在该队列中的5例患者中，有1例获得了确认缓解（PD-L1高阳性、DDR阴性肿瘤患者获得了PR，在数据截止时应答仍在进行中）。

在TNBC队列中，ORR为18.2%（95%CI，5.2%-40.3%），中位DOR为11.1（3.4-20.4）个月。在BRCA突变的肿瘤患者中观察到PR；获得CR的患者为PD-L1阳性、DDR阴性肿瘤。在HR阳性、ERBB2阴性和DDR阳性的BC队列中，ORR为34.8%（95%CI，16.4%-57.3%），并且在8例DDR阳性肿瘤患者中（8/19）观察到反应，包括6例患有BRCA1/2突变的肿瘤患者。中位DOR为15.7（3.9至≥20.6）个月，并且在数据截止时3例BRCA突变的肿瘤患者的反应仍在进行中。

在铂敏感的BRCA野生型OC队列中，ORR为20.0%（95%CI，5.7%-43.7%），中位DOR为3.9（2.3-5.5）个月。在4例有应答的患者中，2例患者也有CA-125反应。在铂敏感、BRCA突变的OC队列中，ORR为63.6%（95%CI，30.8%-89.1%）。在中心确认的BRCA突变的肿瘤患者中，ORR为70.0%（95%CI，34.8%-93.3%）。在中位随访16.1（95%CI，12.7-21.9）个月后，未达到中位DOR，范围为5.6至至少18.4个月，在数据截止时有4例患者持续缓解。在7例出现应答的患者中，6例患者也有CA-125反应。

在UC队列中，ORR为15.0%（95%CI，5.7%-29.8%）。既往接受铂类治疗与未接受铂类治疗的患者的ORR相似（4例患者[14.3%]vs2例患者[16.7%]）。未达到中位DOR，范围为3.9至≥14.7个月。获得CR的患者为BRCA突变的PD-L1阴性肿瘤，并且在数据截止时仍处于CR。

在mCRPC队列中，没有报告确认的缓解率；然而，在21例患者中有2例（95%CI，1.2%-30.4%）观察到PSA反应，他们都患有不可测量病灶。在DDR阳性mCRPC队列中，患有可测量病灶的患者的ORR为11.1%（95%CI，0.0%-16.1%）。在BRCA1/2或ATM改变的实体瘤队列中，ORR为11.1%（1名患者获得PR）；DOR为9.13个月，中位无进展生存期（PFS）为1.8个月。

剂量探索阶段和剂量扩增阶段的疗效数据

安全性

最常见（≥30%）任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）是贫血（135例患者[60.5%]）、血小板减少症（110例患者[49.3%]）、中性粒细胞减少症（77例患者[34.5%]）和疲劳（69例患者[30.9%]）。在超过5%的患者中观察到3级或4级TRAE为贫血（75例患者[33.6%]）、血小板减少症（48例患者[21.5%]）和中性粒细胞减少症（31例患者[13.9%]）。79例患者（34.5%）因不良事件（AE）导致talazoparib剂量减少（无论因果关系如何），最常见的原因是血液学毒性，包括贫血（38例患者[17.0%]）、血小板减少症（34例患者[15.2%]）和中性粒细胞减少症（12例患者[5.4%]）。17例患者（7.6%）出现导致停用任何研究药物的TRAE。在DDR阳性mCRPC队列中，1例患者死于急性呼吸系统综合症，研究者认为这与研究治疗相关。共有29例患者（13.0%）出现任何级别的免疫相关AE；8例患者（3.6%）为3级或4级免疫相关AE。共有48例患者（21. 5%）出现过任何级别的输液相关反应；1例患者（<1%）出现了3级或4级输液相关反应。

小结

这项非随机对照试验是目前规模最大、组织学最多样化的篮子试验，旨在评估PARP抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂在具有已知生物标志物（BRCA1/2和DDR状态）的前瞻性亚组患者中的安全性和临床疗效。

研究结果显示，联合方案的耐受性良好。在DDR阳性NSCLC和未选择的NSCLC或UC患者中，talazoparib的加入并没有提高avelumab的临床活性。在PARP抑制剂敏感的肿瘤类型中，大多数缓解出现在BRCA突变的患者中，而在BRCA野生型、DDR阳性肿瘤患者中活性有限。一个潜在的原因可能是之前接受过化疗，包括铂类治疗，交叉耐药可能会影响BRCA的反应。此外，由于样本量小，无法评估缓解与单个BRCA野生型DDR基因的关联。通过DDR状态选择患者可能指导未来的治疗策略。

总而言之，这项研究表明了未来在ICI和PARP抑制剂或其他DDR抑制剂的联合研究中前瞻性选择患者的重要性。在TNBC、HR阳性、ERBB2阴性和DDR阳性BC以及BRCA改变的OC患者中观察到avelumab联合talazoparib的潜在临床获益，未来需要进一步筛选患者并在随机对照试验中验证。

参考文献：

Yap TA, Bardia A, Dvorkin M, et al. Avelumab Plus Talazoparib in Patients With Advanced Solid Tumors: The JAVELIN PARP Medley Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. Published online November 17, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.5228.