福军亮教授：抗-HBc定量预测NAs经治慢乙肝患者临床治愈

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2015年，中国指南明确提出慢性乙型肝炎（CHB）“临床治愈”的定义为：血清乙肝病毒表面抗原（HBsAg）消失、乙肝病毒e抗原（HBeAg）和乙型肝炎病毒（HBV）DNA持续检测不到，伴或不伴乙肝病毒表面抗体（抗-HBs）出现，肝脏生物化学指标正常，肝脏组织病变得到改善。已有多项研究表明核苷（酸）类似物（NAs）经治CHB患者联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）可获得更高临床治愈率，但HBV相关标志物在CHB临床治愈中的应用仍有待探索。

在2023年1月6日召开的《中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会》上，中国人民解放军总医院第五医学中心福军亮教授以“乙肝病毒核心抗体（抗-HBc）定量预测NAs经治CHB患者临床治愈”为题进行了精彩的学术报告，医脉通对主要内容进行了汇总，以飨读者。

福军亮 教授

• 解放军总医院第五医学中心感染病医学部

• 感染五病区主任、副主任医师、副教授、硕士研究生导师

• 中华医学会感染病学分会青委会副主任委员

• 中华医学会肝病学分会青委会委员

• 北京医学会感染病学分会委员

• 北京医学会肝病学分会委员

• 中国研究型医院学会肝病专业委员会委员

• 全军传染病专业委员会青委会常委兼秘书长

• 承担国家自然科学基金面上项目、青年项目、国家科技部973子课题、十一五、十二五、十三五重大专项子课题等多项课题研究。

• 作为主要完成人获得国家科技进步二等奖、中华医学科技一等奖、军队医疗成果一等奖各一项。第十一版《希夫肝脏病学》副主译

一、HBV相关病毒学标志物和免疫学标志物一览

HBV相关病毒学标志物包括常用的乙肝五项[HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc]、HBV DNA、新型标志物HBV RNA、乙肝病毒核心相关抗原（HBcrAg）等。

图1  HBV复制周期以及HBV DNA、HBsAg、HBeAg和HBcrAg的起源^[1]

HBV相关免疫学标志物包括HBV特异性T细胞免疫和B细胞免疫。前者目前还无法实现临床检测，且准确性和可重复性需要进一步验证；后者可通过抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc间接检测B细胞相关免疫，但较少进行定量检测。目前，越来越多的研究发现抗-HBc定量可预测CHB进展和治疗预后。抗-HBc定量可能是潜在的免疫学标志物。

图2  HBV相关免疫学标志物

二、抗-HBc定量在CHB临床治愈中的应用

抗-HBc定量与慢性HBV感染的自然转归相关。2019年发表的两项研究显示，较高的抗-HBc定量水平可预测HBeAg血清学转换，基线抗-HBc水平越高，发生HBeAg血清学转换的几率越高。

图3  较高的抗-HBc定量水平可预测HBeAg血清学转换

抗-HBc定量可有效预测HBeAg阳性初治CHB患者的治疗应答。2013年和2017年发表的两项研究发现，对于初治CHB患者，基线抗-HBc水平越高，发生HBeAg血清学转换的几率越高。

图4  抗-HBc定量可有效预测HBeAg阳性初治CHB患者的治疗应答

对于抗-HBc定量在抗病毒治疗过程中的变化情况，有研究发现抗HBV治疗期间抗-HBc定量呈逐渐下降趋势。此外，有研究发现抗-HBc定量可辅助发现隐匿性HBV感染，抗-HBc阳性患者存在肝内cccDNA残留的几率较高。

在HBeAg阴性患者中，抗-HBc水平与自发HBsAg清除相关。2019年发表的一项研究显示，对于HBeAg阴性的未经治CHB患者，基线抗-HBc水平越低，发生自发HBsAg清除的几率越高。

图5  不同抗-HBc水平的HBsAg清除率

上述研究对抗-HBc定量的应用进行了深入探索，然而，抗-HBc定量对NAs经治CHB患者临床治愈的预测作用仍有待研究，以下问题需要进一步探索：

• NAs经治患者的抗-HBc定量特点；

• NAs联合PEG IFNα治疗期间，患者的抗-HBc定量变化；

• 抗-HBc定量能否预测NAs联合PEG IFNα治疗的HBsAg清除？

三、抗-HBc定量对NAs经治CHB患者临床治愈的预测作用

为评估抗-HBc定量对NAs经治、联合PEG IFNα治疗CHB患者HBsAg清除的预测作用，福军亮教授团队进行的一项研究纳入74例NAs治疗≥1年、HBV DNA＜20 IU/mL且qHBsAg＜1500 IU/mL的CHB患者，分为两组：一组继续NAs治疗（NAs组），一组NAs联合PEG IFNα治疗（联合治疗组）。主要结局为第48周HBsAg清除率。

两组患者基线数据无统计学差异。治疗48周，联合治疗组有17例（28.81%）获得HBsAg清除，NAs组无患者获得HBsAg清除。基线血清抗-HBc定量与既往NAs用药时长呈负相关。

图6  基线血清抗-HBc定量与既往NAs用药时长呈负相关

在48周治疗期间，两组患者的抗-HBc和HBcrAg水平均呈下降趋势。

图7  48周治疗期间两组患者的抗-HBc和HBcrAg水平变化趋势

在联合治疗组中，基线抗-HBc水平<0.1 IU/mL的患者第48周HBsAg清除率显著更高（52.63%）。

图8  联合治疗组基线抗-HBc水平<0.1 IU/mL的患者第48周HBsAg清除率显著更高

多因素分析显示，基线HBsAg定量水平（＜400 IU/mL）、治疗12周HBsAg水平下降幅度＞1 log和基线抗-HBc水平（<0.1 IU/mL）是HBsAg清除的独立预测因素。上述三个指标联合对HBsAg清除具有更好的预测价值。

四、总结

对于抗-HBc定量在NAs经治CHB患者临床治愈中的预测作用，研究结论如下：长期NAs治疗后抗-HBc水平较低，抗-HBc水平与既往NAs治疗时长呈负相关；PEG IFNα治疗可更显著地降低抗-HBc水平；抗-HBc定量联合HBsAg定量可预测NAs经治、序贯联合PEG IFNα治疗CHB患者的HBsAg清除率。

参考文献：

1. Mak LY, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Jan;47(1):43-54.