周彩存教授：琥珀酸莫博赛替尼胶囊中国获批上市，EGFR20号外显子插入突变非小细胞肺癌治疗20年重大突破！

肺癌治疗领域每一次斗争的胜利和认识的深化都伴随医疗科技的创新发展，尤其是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）靶向药物的上市，开启了EGFR常见突变的靶向治疗新时代。然而，以EGFR ex20ins为代表的EGFR少见突变患者对传统的EGFR-TKI不敏感，疗效不佳，预后亟待改善。在探索EGFR ex20ins治疗的道路上，琥珀酸莫博赛替尼胶囊（以下简称“莫博赛替尼”）冲破EGFR ex20ins治疗困境，帮助中国和世界各地的患者实现生存突破。

近日，琥珀酸莫博赛替尼胶囊在国内获批用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。医脉通特邀同济大学附属上海肺科医院、莫博赛替尼二线治疗研究的全球主要研究者周彩存教授围绕EGFR ex20ins领域的治疗前景进行解读。

专家简介

周彩存 教授

同济大学附属上海肺科医院

中国临床肿瘤学会执行委员

中国医促会胸部肿瘤分会 主任委员

国际肺癌研究学会董事会委员（IASLC BOD）

中国临床肿瘤学会非小细胞专委会 主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会 常委

上海市抗癌协会 副理事长

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 副主任委员

中国医师协会肿瘤分会 常委

上海市医师协会肿瘤分会 副会长

上海市医学会肿瘤分会 副主任委员

同济大学医学院肿瘤研究所所长

上海市领军人才

沉寂的EGFR第三大突变

EGFR突变是NSCLC的重要驱动基因之一，在EGFR突变中，突变频率最高的是19号外显子缺失突变（Del19）和21号外显子L858R突变，EGFR-TKI的出现为临床治疗携带这些突变的肺癌患者提供了有力武器，并使肺癌逐步跨入慢病行列。EGFR ex20ins是继Del19和L858R之后的第三大EGFR突变1。与EGFR常见突变很早就有靶向药物不同，针对EGFR ex20ins突变的多项靶向药物研究折戟沉沙，导致了该靶点长期处于“无靶向药可用”的局面。针对这一靶点的药物研发困难主要是因为EGFR 20号外显子插入突变体形成的空间位阻导致药物结合口袋变小，且该突变同野生型EGFR结构高度相似，这两大挑战使得传统EFGR靶向药物结合受阻，导致药物研发停滞不前2,3。

周彩存教授表示：“研究者既往将研发重点集中在EGFR常见突变，EGFR ex20ins的关注度则相对较少”。既往在缺乏针对性有效治疗药物的情况下，晚期EGFR ex20ins突变NSCLC患者预后更差，1年PFS率仅为13%，5年OS率仅为8%4。EGFR ex20ins突变的治疗难题冰封多年，等待突破。

冲破20个月患者生存

周彩存教授介绍，莫博赛替尼是中国首个且目前唯一（截止2023年1月11日）获批针对EGFR ex20ins NSCLC的口服TKI。

莫博赛替尼中国获批，打破了EGFR ex20ins的二十年治疗困局，开创了EGFR ex20ins突变靶向治疗新纪元，为EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者带来生存希望。莫博赛替尼获批是基于I/II 期临床试验，该试验纳入了铂类化疗经治人群共114例[PPP（Platinum-Pretreated Patients）队列，N=114]。2022年ESMO数据更新，显示莫博赛替尼显著临床获益：中位PFS长达7.3个月，中位OS长达20.2个月；DCR高达78%，IRC评估的ORR为28%，INV评估ORR为35%，中位DoR长达15.8个月；安全性良好，不良反应可控可管理5。

作为全球主要研究者的周彩存教授分享了参与该临床试验的部分中国患者背后的故事，“莫博赛替尼获批的研究是一项国际多中心研究，但国内参与的中心并不是很多。因此，一些香港等其他地区的患者为了能够参加这项临床试验，不远千里万里来到上海。另外，一位年龄不大的女性患者，她特别幸运，参加莫博赛替尼的临床试验后，服药时间超过30个月。这位患者是铂类化疗进展的，满足入组莫博赛替尼临床试验的条件，目前患者仍在用药，同时随访也在进行中。”

更多期待 更多探索

周彩存教授介绍，除了现有数据，临床研究者对莫博赛替尼还有更多期待。现今，以临床价值为导向的可持续创新成为时代命题。周彩存教授表示，莫博赛替尼已经在国内上市，上市后还会基于药物应用进行更多方面的探索。

第一，因为EGFR ex20ins突变不是一种突变，还有其他多种亚型，哪些患者使用莫博赛替尼疗效会更好，需要通过临床转化研究得到更多数据。另外，未来是否还可以通过联合的模式使莫博赛替尼的疗效得以进一步提升，结果值得期待。

第二，通过莫博赛替尼真实世界研究积累药物应用到临床实践以后的真实世界的经验。例如，针对不同不良反应如腹泻、皮疹等，中国的临床医生的应对经验。通过企业与临床医生携手，在安全性管理方面给基层医生提供更多的指导。

第三，耐药几乎存在于各种类型的癌症和不同的抗癌药物中。莫博赛替尼与其他抗肿瘤药物一样，难以避免耐药的发生。因此，接下来还需要探讨其耐药的机制，包括是否存在EGFR其他位点的再突变，是否有旁路活化等。未来通过转化研究来探讨肿瘤进展后存在的耐药机制。

参考文献：

1. Riess JW, Gandara DR, Frampton GM, et al. Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of NSCLC. J Thorac Oncol. J Thorac Oncol. 2018 October ; 13(10): 1560–1568.

2. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nat Med. 2018 May;24(5):638-646.

3. Gonzalvez F, Vincent S, Baker TE, et al. Mobocertinib (TAK-788): A Targeted Inhibitor of EGFR Exon 20 Insertion Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2021 Jul;11(7):1672-1687.

4. Bazhenova L, Minchom A, Viteri S, et al. Comparative clinical outcomes for patients with advanced NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations. Lung Cancer. 2021 Dec;162:154-161.

5. Ramalingam SS, Zhou C, Kim TM, et al. Phase I/II study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion(ex20ins) + metastatic NSCLC (mNSCLC): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP). 2022ESMO,988P

声明：仅供医疗卫生专业人士使用审批编码：C-APROM/CN/EXK/0036审批日期：2023年1月