病例分享汇 | 马军教授、王晓波教授：利刃出鞘，塞利尼索联合方案开启CNS累及的DLBCL治疗新思路

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一类具有高度异质性的常见非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，近年来，随着抗CD20单抗和各类新药的广泛临床应用，DLBCL患者的生存得到了显著改善，但仍有少数DLBCL患者出现原发/继发性CNS侵犯，严重缩短患者的总生存期（OS）且预后不良，对于此类患者的治疗是近年来DLBCL领域的一大挑战。本期病例分享汇特邀大连医科大学附属第二医院李莉教授分享塞利尼索治疗DLBCL伴CNS累及的3个病例体会，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授和大连医科大学附属第二医院王晓波教授对病例进行点评！

病例1：DLBCL-CNS复发患者

患者，女，64岁，确诊DLBCL 9个月，CNS复发4月余。

病史：2019年11月因腹痛查腹部CT示腹膜后多发肿大淋巴结。

患者基线检查：

血常规及生化：WBC 6.2×10⁹/L，N 4.17×10⁹/L，HGB 127g/L，PLT 335×10⁹/L，红细胞沉降率 26mm/h，LDH 1055U/L。

2019年12月左颈部淋巴结切除活检：

免疫组化：CD20（B细胞＋），CD3（T细胞+），CD21（FDC网+），CD23（FDC网+），CD5（T细胞+），CD10（弱＋），p53（野生型），CD30（零星＋），Ki-67（约70％＋），C-MYC阳性率30%，BCL2阳性率＞90%，BCL6阳性率20%。

FISH：BCL2基因重排阳性（60%），MYC基因重排阴性，部分可见3个MYC基因信号；TP53未见异常。

基因检测：EZH2、KMT2D、STAT3基因突变。

临床诊断：

DLBCL（生发中心[GCB]型 80%-90%，IV期A组）伴滤泡性淋巴瘤（3a，约10%-20%），国际预后指数（IPI）评分5分，高危组。

治疗经过：

既往治疗方案

注：R-CHOP为利妥昔单抗联合长春瑞滨、脂质体阿霉素、环磷酰胺和泼尼松；CR为完全缓解；MTX为甲氨蝶呤。

三线治疗

塞利尼索（40mg，每周2次，口服）联合MTX和泽布替尼方案

用药2.5个月后疗效评估：部分缓解（PR）；MRI示颅内多发异常信号灶，部分较前片略减小、强化减低（10mm）。用药10个月后疗效评估仍持续PR，疾病稳定。

李莉教授用药体会

该患者为一例CNS复发的DLBCL患者，其CNS病灶复发后应用常规化疗药物联合免疫调节剂和BTK抑制剂方案未能获得有效缓解，结合患者检查结果及药物特征，后续调整为塞利尼索联合BTK抑制剂方案达到PR，且已持续PR 7.5个月以上。该方案耐受性良好，患者口服塞利尼索未出现消化道反应。

病例2：CNS高危DLBCL患者

患者，男，69岁，2021年9月因无明显诱因出现上腹部疼痛，遂就诊，经检查诊断为胃溃疡、慢性胃炎、直肠炎。经抑酸、保护胃粘膜等治疗后好转；2022年2月再次疼痛，检查发现淋巴结肿大。

患者基线检查：

血常规：HGB 91g/L、PLT 91×10⁹/L。

肝生化：ALT 63.4 U/L、AST 58.68 U/L、LDH 370.69 U/L。

血清铁蛋白 >1650.00 ng/ml；炎症因子六项：白介素-2R 6960.00 U/ml。

2022年2月腋窝淋巴结穿刺活检：

病理描述：（淋巴结）送检组织未见淋巴结结构，可见形态单一的肿瘤细胞弥漫分布，瘤细胞体积较大，可见核仁，细胞形态似中心母细胞样；肿瘤间质成分较少，未见反应性炎性改变。

免疫组化：CD20（＋），BCL-2(+，90％)，C-MYC(＋,80％)，CD19(＋)。

FISH：C-MYC阴性，BCL-2阴性。

PET-CT：左肾上腺区肿大淋巴结，大小约39×37mm，SUVmax14.8；腹盆腔肠系膜，大者25×18 mm， SUVmax13.5；肝脏放射性弥漫性浓聚，SUVmax5.4；脾脏增大，约11个肋单元，SUVmax11.6；腰 3、4 椎体水平脊髓和马尾SUVmax4.3-9.3。

临床诊断：

DLBCL（NOS，倾向GCB，IV期B组）；IPI评分5分，高危组；CNS-IPI评分6分，高危组。

治疗经过：

注：R-DA-EPOCH为利妥昔单抗联合多柔比星、依托泊苷、长春新碱、环磷酰胺和地塞米松，VGPR为非常好的部分缓解；R-THOP为利妥昔单抗联合地塞米松、多柔比星、长春新碱和替莫唑胺。

李莉教授用药体会

该患者为一例CNS侵犯的DLBCL患者，前4个疗程给予R-DA-EPOCH（±泽布替尼）方案，中期评估显示患者外周病灶获得缓解，但CNS病灶进展。基于此，后续方案调整为MTX，但由于患者治疗后骨髓抑制、严重口腔黏膜破溃合并消化道出血等情况，改用塞利尼索、泽布替尼及R-THOP方案，疗效良好，已进行3个疗程治疗，患者CNS病灶持续缩小。

病例3：原发性CNS-DLBCL患者

患者，女，54岁，主诉双下肢无力半月余，发现右额占位病变1周。既往史包括高血压14年，血糖增高7年。

患者基线检查：

血常规：WBC 8.5×10⁹/L，RBC 4.24×10¹²/L ，HGB 129g/L，PLT 344×10⁹/L。

肝生化：ALT 16.9 U/L、AST 11.7 U/L、总蛋白 65.49g/L、白蛋白35.32g/L、LDH 176.77 U/L。

2022年7月右额叶病灶穿刺活检：

病理描述：（右额叶）活检组织：脑组织中可见肿瘤细胞呈斑片状分布，部分区域肿瘤细胞围绕血管呈袖套样分布；瘤细胞小－中等大小、细胞形态单一、呈母细胞样，核浆比例高，细胞核圆形、卵圆形，染色深，未见核仁。

免疫组化：CD20（＋），BCL-2(+，90％)，C-MYC(＋,50％)，CD19(＋)。

FISH检测：C-MYC阴性。

PET-CT：右侧基底节区及侧脑室旁类圆形结节影，中央可见空洞，放射性浓聚，摄取范围约26×22mm， 周围可见"指套样"低密度影。右侧基底节区及侧脑室旁类圆形肿块影，约33×24mm，环形放射性浓聚，周围可见"指套样"低密度影。

临床诊断：

原发性CNS-DLBCL（PCNS-DLBCL）、高血压3级（极高危）、2型糖尿病。

治疗经过：

一线治疗

塞利尼索联合泽布替尼和MTX，其中塞利尼索剂量为40mg，BIW，共2疗程。

不良反应：口服塞利尼索联合阿瑞匹坦后，患者无明显消化道反应。

疗效评估：PR，病灶水肿区域明显缩小。

李莉教授用药体会

该患者为一例PCNS-DLBCL患者，且伴有较严重合并症（高血压3级及2型糖尿病），基于患者CNS病灶及临床检验结果，在一线治疗中，应用塞利尼索联合泽布替尼、MTX方案，经过1疗程治疗后，患者CNS病灶明显缩小，且具有良好的安全性，患者未发生明显消化道反应。

三例患者治疗总结

王晓波教授点评

继发CNS-DLBCL是指患者在系统性淋巴瘤基础上累及CNS，其大多发生于系统性淋巴瘤疾病进展时期。针对复发的CNS淋巴瘤患者，尚无统一的推荐治疗方案，且目前传统方案疗效有限，CR率较低，预后不良。为进一步提升此类DLBCL患者的疗效，亟需新药或创新联合治疗方案。

塞利尼索以缓慢可逆的方式，特异性阻抑XPO1并通过多条通路介导发挥抗肿瘤活性。其作为分子量为443.3kd的小分子靶向药物，能够有效穿过血脑屏障¹，为CNS累及的DLBCL患者带来了全新有效的选择。

病例1患者在一线治疗达到缓解后出现CNS复发，基于此，应用MTX联合BTK抑制剂及免疫调节剂方案，未能获得缓解且患者不能耐受此方案。因此，调整为塞利尼索联合方案治疗，安全性良好，最佳疗效达到PR且该疗效已持续7.5个月。病例2患者前期治疗应用R-DA-EPOCH方案，外周病灶获得缓解但CNS病灶进展，在调整为塞利尼索联合常规免疫化疗及BTK抑制剂方案后，CNS病灶持续缩小，疗效可观。以上2例患者均是在既往治疗中曾暴露BTK抑制剂泽布替尼及MTX，但未能持续缓解，疾病进展较快，当在后续方案中联合塞利尼索时，患者再次获得了有效缓解且目前2例患者均在持续缓解中。

马军教授点评

PCNSL是一类罕见的原发性结外NHL，其80%-90%为DLBCL²。相较于外周DLBCL，PCNS-DLBCL病程进展快且预后较差。大剂量MTX能够穿透血脑屏障，并在CNS内达到有效治疗浓度，因此，以大剂量MTX为基础的联合化疗改善了PCNSL的预后³。但仍有30％-40％患者因原发耐药、复发等原因不能从中受益，亟需能够有效跨越血脑屏障的药物以提升PCNS-DLBCL治疗缓解深度，延长患者生存。

塞利尼索作为全球首款口服型选择性核输出抑制剂，通过抑制XPO1过表达，激活p53和 IκB等多种肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化。另外，临床研究显示，塞利尼索可透过血脑屏障，对中枢神经系统淋巴瘤具有抗肿瘤活性¹。

病例3患者诊断为PCNS-DLBCL，且伴有较严重基础疾病例如高血压3级等，根据患者检验结果及药物属性特征，给予患者塞利尼索联合MTX和BTK抑制剂方案，1个疗程后，疗效评估显示患者病灶区域明显缩小，且患者可耐受。以上三例患者的治疗作为全新靶向药物联合常规化疗的创新临床实践，为CNS受累的DLBCL患者带来了全新曙光！

李莉 教授

大连医科大学附属第二医院  淋巴瘤骨髓瘤亚专科  副主任

主任医师 教授 硕士生导师

辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业青年委员

辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医学与大数据专业管理委员会常务理事

在研国家自然科学基金主持人

曾于美国MD Anderson Cancer Center血液病理实验室访学

王晓波 教授

大连医科大学附属第二医院淋巴瘤骨髓瘤诊疗中心 执行主任

大连医科大学附属二院血液二科（淋巴瘤骨髓瘤亚专科） 主任

中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员

国家卫健委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家

中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟专家委员会 委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会慢淋工作组委员 淋巴瘤学组委员

中国老年医学学会血液学分会多发性骨髓瘤学术工作委员会委员

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委 老年保健协会淋巴专业委员会常委

中华医学会辽宁省血液分会委员 大连血液分会副主委

辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会常委 曾于美国梅奥医学中心进行淋巴瘤骨髓瘤及干细胞移植的临床访学

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗三线以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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参考文献：

[1] Bobillo S, et al. Haematologica. 2018 Feb;103(2):e92-e93.

[2] Swerdlow SH, et al. Blood. 2016 May 19;127(20):2375-90.

[3] Ferreri AJ, et al.Lancet，2009，374（9700）：1512-1520.