名咖会客厅｜曲帕双靶皮下制剂落地临床实践，开启中国乳腺癌抗HER2便捷诊疗新纪元

众所周知，曲帕双靶皮下制剂（PH FDC SC）顺应时代需求应运而生，为患者带来更加灵活便捷的给药方式，革新了HER2+乳腺癌靶向治疗模式。最近，FDChina研究¹数据的公布为PH FDC SC在中国患者中的应用提供了坚实的循证依据，不久之后PH FDC SC即将在中国上市，开启中国乳腺癌抗HER2便捷诊疗新纪元。本期医脉通主办的名咖会客厅有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授、四川省肿瘤医院王浩教授、厦门大学附属第一医院叶峰教授和复旦大学附属肿瘤医院李云护士长接受访谈，一起分享PH FDC SC相关研究成果，并结合中国国情和临床经验，畅谈PH FDC SC如何落地中国临床实践，加速中国患者获益脚步。

Q1：今年ESMO ASIA刚公布了PH FDC SC中国人群研究FDChina的数据¹，为这种皮下给药新剂型在中国HER2+乳腺癌患者中的应用提供指导和参考。结合临床实践经验和相关研究数据，请您谈谈您最关注PH FDC SC哪些方面的数据？

王浩教授：作为一名医生，我首先关注的是疗效。在FeDeriCa研究²中，曲帕双靶皮下制剂已经达到同常规静脉制剂相当的病理学完全缓解（pCR）率（59.7% vs 59.5%），而且等效背后还有相似的药代学谷浓度作为保障，使等效性的结果更加令人信服。FDChina研究¹在中国人群中再次证实了PH FDC SC的疗效，pCR率基本一致（55.6% vs 56.4%），为PH FDC SC在中国的应用提供了有力的循证医学证据。在疗效的基础上，安全性也是我们关注的方面，尤其是在新冠疫情这个特殊时期。FDChina研究¹显示，PH FDC SC组与静脉制剂组的腹泻（任何级别 27% vs 39%）和心脏功能异常（任何级别 7% vs 8%）的发生率相似，甚至数值上优于传统静脉制剂。总体而言，FeDeriCa研究²和FDChina研究¹都证实了PH FDC SC的疗效和安全性，给临床医生的用药选择带来信心，同时皮下制剂具有更加便利的优势，期待它在中国落地，给更多中国乳腺癌患者带来福音。

图1 PH FDC SC的tpCR率结果

图2  FDChina研究安全性结果

叶峰教授：众所周知，曲帕双靶无论在新辅助、辅助治疗还是晚期治疗中都取得了非常卓越的疗效，但长期静脉输注存在一定的局限性。国家卫计委提倡能口服就不打针，能打针就不要静脉输注。如果能把静脉制剂做成皮下制剂，将是临床治疗模式的重大突破。PH FDC SC是帕妥珠单抗和曲妥珠单抗固定剂量组合皮下制剂，不是传统靶点突破的新型药物，所以通过生物等效性研究就可以获批上市。不管是在FeDeriCa研究²，还是针对中国人群的FDChina研究¹中，PH FDC SC均达到了药代动力学非劣效于静脉制剂的主要终点，P和H GMRs （Ctrough SC/IV）下限均超过预先设定的非劣效性界值（0.8）。不仅如此，次要终点pCR率也取得较好的结果。同时，安全性方面两者基本均衡，未发现新的安全性信号。

由于PH FDC SC为固定剂量，所以对于不同体重的乳腺癌患者，疗效是否一致也是临床医生关注的问题。FeDeriCa研究²基于患者体重进行了分层分析，发现体重对PH FDC SC疗效并无影响，且不同体重间的不良事件发生率相似，为皮下固定剂量给药提供了证据支持。另外，我们知道，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的余液管理对于每家医院的输注中心都是巨大的挑战，所以PH FDC SC对于克服余液管理的挑战意义重大。相信从曲帕双靶静脉输注逐步过渡到皮下注射是乳腺癌抗HER2治疗的未来趋势。

图3 PH FDC SC的药代动力学结果

范蕾教授：两位教授对FeDeriCa研究²和FDChina研究¹进行了深入解读，并分析了PH FDC SC各方面的表现，提到临床中最关注的是药代动力学和疗效方面的数据，同时与曲帕双靶静脉制剂相似的安全性也给医生充足的信心去使用。此外，固定剂量给药是PH FDC SC的一大优势，不仅保证了不同体重患者之间的疗效与安全性，还解决了传统静脉给药余液管理的问题。接下来请李云护士长谈谈，相比曲帕双靶静脉制剂，PH FDC SC在护理方面会不会更加便捷？

李云护士长：曲帕双靶从静脉给药转变为皮下给药，不仅提升了患者的治疗体验，给护理人员也带来了诸多获益：首先，皮下给药大大减轻了护理人员的工作量；其次，药物冲配方面，因皮下制剂为固定剂量，显著降低了护理人员在冲药、剂量计算等操作上的失误；第三，皮下给药可以避免传统静脉给药相关余液管理等问题；第四，皮下给药明显缩短了护理人员在整个给药和观察过程中所花费的时间。

范蕾教授：李云护士长从护理方面分享了很多思考和见解。我们知道曲帕双靶首次给药后需要减量，最担心的是医生忘记减量或者护士冲配时忘记减量，而PH FDC SC采用固定剂量，无论是对护理团队还是对医生团队而言，都更为方便。

Q2：基于FeDeriCa研究²和PHranceSCa研究³结果，PH FDC SC已进入NCCN指南推荐并已在国外广泛应用。随着FDChina数据¹的公布，PH FDC SC即将走进中国患者的临床实践中，结合您的临床经验，您认为哪类人群更能从PH FDC SC中获益？您在具体的实践中如何考量使用时机？

王浩教授：个人认为，PH FDC SC优先使用人群是那些更在意药物优势、对产品劣势不太敏感的人群。PH FDC SC最大的优势是简单便捷、减少患者住院或门诊时间，所以以下两类人群可能更希望使用皮下制剂，缩短就医时间：①工作、生活等日程繁忙，没有太多时间消耗在医院的人群；②担心门诊或住院风险暴露的人群，尤其是在疫情期间。不过，我们知道上市初期的药品在价格上有一定的门槛，特别是在尚未进入医保时。所以，在这两类人群中还需要筛选具有可支付力的人群。总之，更愿意减少风险、减少对生活的影响，且有一定的经济能力守护生活或者健康的患者可能是我们的首选推荐人群。

叶峰教授：国际研究PhranceSCa已经探讨了患者对于曲帕双靶静脉制剂和皮下制剂的选择偏好问题³。结果显示，所有接受治疗的患者中85%的患者更倾向选择PH FDC SC，且倾向PH FDC SC的患者多数（93％）具有非常强烈或相当强烈的偏好。相信中国患者对于曲帕双靶静脉制剂和皮下制剂的选择偏好程度跟国外不会有太大区别，也会呈现明显偏好PH FDC SC的结果。关于适用PH FDC SC的中国患者画像，首先是经济条件较好的患者；其次，早期可手术乳腺癌患者相比晚期乳腺癌患者可能会多一些，因为很多早期乳腺癌在标准化疗结束后不需要联合用药，单用PH FDC SC皮下注射一年即可，而晚期乳腺癌可能会在PH FDC SC基础上联合其他化疗等药物，患者的意愿可能会低于治疗相对单纯的早期患者；第三，静脉条件不是很好或不想放输液港的患者；第四，花费长时间路程去往国内核心医院就诊的患者，这部分患者从PH FDC SC中获益的可能性更大。

范蕾教授：王浩教授和叶峰教授对于PH FDC SC的适用人群进行了详细介绍，可以看到无论是患者还是医生对于PH FDC SC都非常期待，希望后续能快速进入医保，做到物美价廉，让更多的患者人群加入到目前的患者画像中。接下来请李云护士长谈谈，在FDChina研究¹中应用曲帕双靶静脉制剂和皮下制剂的体验，以及整个治疗过程可能花费的时间？

李云护士长：对于曲帕双靶静脉制剂，从药物冲配、核对到输注、更换补液、拔管等过程，可能需要90-120分钟的时间，其中还涉及静脉查找、维护等环节。从护理角度而言，确实很多患者的静脉条件非常差，有些患者术后一侧不太能接受静脉穿刺，而且有的患者在放置静脉港或PICC后会出现一些并发症，所以对于这部分患者，PH FDC SC能带来很大的便利和获益。对于PH FDC SC的治疗时间，根据维持剂量和负荷剂量的不同，推注5分钟或8分钟，给药之后观察15分钟或30分钟即可，整个治疗约45分钟就能够完成。所以，相比静脉给药，PH FDC SC皮下给药显著节约了护理人员的人力和负担。

范蕾教授：从李云护士长的分享中，我们进一步感受到了PH FDC SC给大家带来的良好应用体验。在PH FDC SC的具体使用方面，之前与新加坡教授交流时他们的观点也跟叶教授和王教授是相似的，当需要联合其他化疗等静脉输注药物时，可能更多会采用曲帕双靶静脉制剂；当切换到维持治疗、基本不再化疗时，或者患者对时间要求非常高的时候，可能都会切换到PH FDC SC皮下制剂。

Q3：PH FDC SC在中国上市后，有望开启中国乳腺癌抗HER2便捷诊疗新格局。作为科室临床/护理的管理者，结合中国国情及中国临床实践，您如何看待PH FDC SC这种皮下剂型在当今医疗实践中的角色？对于PH FDC SC未来的实践场景，您有怎样的建议？

王浩教授：当前的医疗环境可以说是PH FDC SC最大的优势环境，在新冠疫情大背景下，患者就医风险较高的时期，PH FDC SC不仅能提高患者的生活质量，还可守护患者的健康。从医疗机构来讲，在目前新冠疫情的高峰期，医院的医疗资源非常短缺，曲帕双靶静脉输注约两个小时，还需要观察几个小时，这对于护理人员时间的占用，以及床位和门诊资源的占用非常多。而PH FDC SC只需要5-8分钟就可以推注完，可以大大节约医疗资源。若以后PH FDC SC能够普及，不仅可以减少医疗资源的占用，很多患者在基层或地区医院就可以完成治疗，也可以显著节约交通资源。此外，皮下给药需要关注的不良反应相比静脉给药更少，地区医院可能更愿意使用PH FDC SC，有利于药物在偏远地区的普及；而且，像胰岛素一样患者可以在家自行给药也是将来PH FDC SC的理想使用方式。

叶峰教授：在当今的医疗背景下，PH FDC SC的应用优势尤为显著，包括耗时少，减少病毒感染风险，提高患者生活质量，减少医院负担，降低临床管理和成本效益，提高周转率等等。关于未来PH FDC SC的应用场景，首先若院内设有日间病房，应用基本没有问题，患者在日间病房打完针就可以了。不过，有个问题是，既然PH FDC SC是皮下注射，还有必要设立日间病房吗？但没有日间病房，PH FDC SC不一定能进医院，而且无法确保从药房到患者使用之间的药物安全。所以，在没有设立日间病房的医院使用时，需要做好外购药物的管理。关于社区医院双向转诊，目前来看较难实现，因为在很多社区能够使用曲帕双靶的乳腺癌患者并不是很多。院外DTP药房合作也是一种方法，不过需要有资质的护理人员才可以执行PH FDC SC的注射操作。总体而言，在门诊应用可能是未来PH FDC SC重要的应用场景，但需要建立好整个生物制剂的安全冷链运输，做好外购药物的管理，确保从药房到注射之间的药物安全。

范蕾教授：两位教授对于PH FDC SC的应用做了非常精彩的分享和思考。在PH FDC SC上市初期，可能确实需要在非常专业的医院进行应用，有较好的护理团队、药物管理团队等保驾护航。后续随着药物普及程度的慢慢再扩大，相信PH FDC SC也会像我们熟悉的戈舍瑞林皮下注射一样，逐步会有越来越多的基层医院拥有皮下注射的技术和条件。除了刚才两位教授提到的需要关注或者要做的事情外，还希望今后能制定相应的规范或指南以指导PH FDC SC的规范使用。

Q4：近20年来，曲帕双靶静脉制剂逐步改写了HER2+乳腺癌患者的预后；如今，曲帕双靶皮下制剂PH FDC SC又带来了输注方式的革新。随着新发乳腺癌患者的增多和疫情的常态化，便捷诊疗已成为时代需要，请您谈谈在PH FDC SC落地中国临床实践后，您更会关注哪些实践操作的细节？

李云护士长：目前皮下制剂在临床中的应用已非常广泛，只是不同的皮下制剂对于注射部位有一定的要求，除此之外，皮下注射的操作流程以及规范基本一致。如果知道皮下注射的部位在哪里，每次推注的时间是多少，相信有护理资质的人员经过相应的培训之后都是可以完成操作的。对于因时间压力不愿意去往医院的患者是否有在家自行给药的可能，以及有些基层医院或许不能很好地将药物准确地注射给患者，我分享一些在注射、护理方面的想法：首先，PH FDC SC是固定剂量，那是否可以直接预冲在针筒中，以避免护理人员在再次抽吸过程中，或者患者自行给药抽吸过程中对药物的污染以及浪费问题。第二，在针头选择方面，是否可以在满足药物推注的基础上选择最小型号的针头，以减轻患者看到粗针头的恐惧心理和注射时的疼痛感觉。第三，由于PH FDC SC推注有严格的时间把控，是否可以有辅助推注的装置，能够设置时间、缓慢匀速的给药，以精准把控推注时间、保证给药过程中的安全性。第四，从药房到药物注射的过程中，是否可以给患者提供一些保温袋或冰袋等物品，以保证药品在2-8℃的环境中保存。

对于护理人员的培训也是至关重要的。我们中心邵志敏主任对于科研护士的要求非常严格，既要有德，也要有能。德是指对工作要有强烈的责任心，包括慎独精神。在双人核对好给药事项后，护士需要独立操作和完成给药过程。而且，在研究的过程中，遵守各方面的保密等原则。此外，对待受试者要细心和有耐心。能是指临床工作中要有非常强的专业能力，包括临床操作技能的能力，临床应急或应变能力，以及与患者、医生之间的沟通和合作能力等，在研究中明确工作职责，遇到特殊情况及时沟通并上报。例如具体执行PH FDC SC注射时要三查七对，提前了解操作前、操作中、操作后的工作，核对药物的给药剂量、浓度、患者姓名、注射部位、注意事项等。每位护理人员实操前都需要接受PH FDC SC注射相关的培训和考核。

范蕾教授：通过FDChina研究¹，相信各个研究中心都积累了很多PH FDC SC使用方面的经验，李云护士长提到的关于推注装置、针头、辅助推注装置以及冷链运输中温控等方面的建议都可以在PH FDC SC将来上市后做进一步的改进。同时，对于护理人员培训方面的分享也值得大家学习和参考。

Q5：药物的可及性极大影响着指南推荐的倾向性和临床实践选择的可能性，PH FDC SC尽管给乳腺癌患者带来了更加便捷的诊疗体验，但从落地中国到推动全民普及仍有一段距离，对此，您有何建议？

王浩教授：PH FDC SC的普及一定是医疗机构、患者、药厂和国家医保四方参与的过程，四方努力缺一不可。关于医疗机构，首先医护人员要了解PH FDC SC的优势，有用药的意识；同时，医疗机构要让药物进院，允许医生使用。关于患者，要知晓PH FDC SC的优势，如便捷、安全、提高生活质量等，愿意使用才可以。关于药厂，PH FDC SC的落地和普及离不开药厂的努力，尤其是在药物价格方面，可以开展慈善赠药活动、进行快速的医保谈判、纳入普惠型的商业保险等。关于国家医保，这方面非常重要，医保相关机构应充分评估在当前疫情下PH FDC SC的优势，如前面提到的医疗资源的节约、交通资源的节约、就医相关感染风险的降低等，并结合患者的偏好，进而快速通过PH FDC SC的医保准入，这对于药物普及的推动应该是最大的。当然，这四方需要相互协同努力，如加强医患之间的沟通，结合实际情况使用PH FDC SC；加强医疗机构与药厂之间的合作，进行产品知识方面的推广，让医生快速了解药物信息等。除此之外，还可以做一些真实世界研究、患者生活质量评估方面的研究，以及基于疫情下的成本效益分析研究等，这些研究结果对于PH FDC SC的推广也有非常重要的作用。

叶峰教授：关于PH FDC SC的普及，我有以下几方面的思考：首先，我们知道PH FDC SC只要达到生物等效性或非劣效性研究终点就可以了，那适应证是否像曲妥珠单抗生物类似药一样直接可以外推；其次，价格和可及性方面，PH FDC SC是否不应超过曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的价格之和，才更可能被纳入医保；第三，PH FDC SC的注射装置是否可以像醋酸奥曲肽微球一样设置为预冲型的，可能会更为便捷一些。

李云护士长：从护理角度而言，在PH FDC SC落地中国临床实践后仍需要对患者进行一些健康宣导工作，并在工作中不断地完善和优化服务流程，以达到医患双赢的目标。而且，多年的临床工作经验也告诉我们，实际工作中可能会遇到各种各样的问题和挑战，护理人员只有做到提前充分准备，专业过硬，然后跟患者或医生沟通明确，执行到位，才能找到新的解决方法，能够将PH FDC SC保质保量地落实、落地到临床工作中；也只有这样，才能将优质的护理方法和解决方案继续服务给广大患者。

范蕾教授：感谢三位专家今日的精彩分享。大家对于研究中PH FDC SC的表现进行了深入分析，从管理者角度分享了PH FDC SC的应用价值，并对PH FDC SC上市后的工作给出了特别宝贵的建议。无论是对于患者还是医护人员，未来PH FDC SC的上市毫无疑问都能带来非常好的获益。当然PH FDC SC上市以后，在整个团队的建立、药物的价格、可及性以及普及方面还有很多工作要做，期待日后在大家的携手努力下不断地完善和优化，让PH FDC SC更加顺畅地应用，更好地惠及中国乳腺癌患者。

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专家简介

参考文献：

1. Zhimin Shao, et al. ESMO ASIA 2022. Abstract #929.

2. Tan AR, et al. SABCS 2019. Abstract PD4-07.

3. O’Shaughnessy J, et al. ESMO Breast 2020. Abstract 80O.