关于青少年脂肪肝，这些问题你都清楚吗？ | 主任谈肝病

作者：谭友文 江苏大学附属镇江三院

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儿童非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是年龄在18周岁以下的儿童及青少年肝脏慢性脂肪变性，累及5%以上肝脏细胞，并除外饮酒及其他明确致病因素导致肝脏慢性脂肪沉积的临床病理综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。肥胖是儿童NAFLD的独立危险因素，美国儿童NAFLD患病率为3%～11%[1]。亚洲及中国儿童的NAFLD患病率分别为6.3%和3.4%[2]。而在肥胖及超重儿童中NAFLD患病率显著增高，为50%～80%，并成为儿童慢性肝病的常见原因。

病例呈现

男孩，15岁，肥胖体型，体重78Kg，身高165cm，体重指数28.7，腹围92cm。喜碳水饮料，近两年来，ALT持续高值维持在2-5倍正常值上限。近日肝功能TBiL：20.6umol/L，DBiL：8.73umol/L，A/G=43.2/28.0，ALT：190U/L，AST：92.3U/L，ALP：236.0U/L，GGT：83U/L，BUN：4.2mmol/L，Cr：74.0umol/L，GLU：5.7mmol/L，TG4.23 mmol/L，TC3.12 mmol/L，LDL2.46 mmol/L，AFP：1.28ng/ml，CA125：456.4U/ml。PT16.0秒，INR：1.41。病毒性肝炎标志物（甲-戊型）：HBsAb、HBcAb均阳性，余均阴性。超声提示肝区回声衰减，FibroScan：CAP388 dB/m，LSM达5.2Kpa。

病理解读：80%以上的肝细胞大泡样脂肪变性，汇管区较明显的炎症，轻度界面炎，小叶炎轻微，零星可见，肝细胞气球样变明显局部形成细胞团，轻度窦周纤维化，汇管区纤维化增生。NAS评分6分（脂肪变性3分，小叶炎1分，气球样变2分），纤维化S1。

诊断非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）。

NAFLD自然史及并发症

由于儿童发育的特殊性及缺乏疾病前瞻性研究，NAFLD自然史目前仍不十分明确，但NAFLD患儿肝病进展速度主要取决于初次肝活检的严重程度，肥胖（特别是向心性肥胖）、胰岛素抵抗、ALT＞80 U/L、AST/ALT＞1、持续高水平γ-GT和胆汁酸是NASH和肝纤维化进展的危险因素[3]。单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）进展缓慢，成人随访10～20年肝硬化发生率仅0.6%～3.0%，而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25[4]。近年来数据显示，儿童NASH进展为终末期肝病的发生率与成人接近，一旦发生肝硬化，30%～40%将在10年内死亡[5]。

最近一项研究报道儿童NAFLD寿命较正常对照显著缩短，在对66例儿童NAFLD进行20年的随访过程中，2例（3.03%）因失代偿性肝硬化进行了肝移植，13例再次肝活检者中4例肝纤维化进展（30.8%）。NASH常被认为是NAFL病情进展的一种疾病状态，可显著增加肝细胞肝癌及心血管疾病的发生率[6]。

如何进行临床诊断？

儿童NAFLD大多处于NAFL阶段，可无任何临床表现，仅有少部分进展为NASH，伴严重肝损害时才表现出慢性肝病相关临床症状。临床诊断标准需符合以下1～5项，和（6）或（7）中任何1项：（1）年龄在18周岁以下，无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性＜140 g/周，女性＜70 g/周；（2）除外其他可导致脂肪肝的特定病因；（3）除原发疾病临床表现外，部分患者可伴有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征；（4）可有超重、肥胖（向心性肥胖）、空腹血糖升高、脂代谢紊乱、高血压等代谢综合征；（5）ALT升高大于正常值上限的1.5倍（60 U/L）并持续3个月以上；（6）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；（7）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。

NAFL凡具备下列第（1）、（2）项，同时满足第（3）、（4）项中任何1项者即可诊断：（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）生化检查基本正常；（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；（4）肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。

NASH凡具备下列第（1）、（2）、（3）项或第（1）、（4）项者即可诊断：（1）具备临床诊断标准1～ 3项；（2）不明原因血清ALT＞60 U/L并持续3个月以上；（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；（4）肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。 

NASH及其相关肝硬化凡具备下列第（1）、（2）项，同时满足第（3）、（4）项中任何1项者即可诊断：（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史；（3）影像学表现符合肝硬化诊断标准；（4）肝组织学表现符合肝硬化诊断标准。

如何进行组织学诊断？

肝脏细胞脂肪变性＞5%是儿童NAFLD最低组织学诊断标准，但儿童NASH肝汇管区病变常较小叶内严重。NAFL：肝脏细胞脂肪变性，无脂肪性肝炎表现，伴或不伴肝纤维化。NASH：肝脏细胞脂肪变性伴炎症改变，伴或不伴肝细胞气球样变及纤维化；腺泡3区气球样变、腺泡1区常无气球样变。NAFLD伴纤维化：NAFL或NASH伴门静脉、门静脉周围、窦周或桥接样纤维化。

NAFLD病理诊断和疗效评估参照美国国立卫生研究院NASH临床研究病理工作组指南，常规进行NAFLD活动度积分（NAFLD activity score，NAS）。NAS为半定量评分系统，由3部分组成：（1）肝细胞脂肪变性：0～3 分，分别为＜5%、5%～＜33%、 33%～＜66%、≥66%；（2）小叶内炎症（20倍◊镜下计数坏死灶）：0～3分，分别为无、＜2个、2～4个、＞4个；（3）肝细胞气球样变：0～2分，分别为无、少见、多见。总分8分，0～2分可排除NASH，3～4分为NASH可能，5～8分可诊断NASH。

尽管肝活检是区分NAFL与NASH以及判断NAFLD分级和分期的金标准，但考虑到有创性及经济负担，NAFLD的临床诊断无需肝活检证实。肝活检的指征参照欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学协会（ESPGHAN）推荐标准[7]：（1）经常规检查和诊断性治疗仍未明确诊断者；（2）年龄在10周岁以上，ALT升高或B超证实脂肪肝经3～6个月减肥及生活方式干预后仍无明显改善者；（3）对于有NASH家族史、肝脾肿大、酶学及血清纤维化指标显著升高或有合并症患者可将年龄标准放宽。

如何进行无创诊断？

B型超声是临床应用范围广泛的影像学诊断工具，根据肝前场回声增强（“明亮肝”）､远场回声衰减，以及肝内管道结构显示不清楚等特征诊断脂肪肝。然而，B型超声对轻度脂肪肝诊断的敏感性低，特异性亦有待提高，因为弥漫性肝纤维化和早期肝硬化时也可观察到脂肪肝的典型特征[8]。

受控衰减参数（CAP）是一项基于超声的肝瞬时弹性成像平台定量诊断脂肪肝的新技术，CAP能够检出5%以上的肝脂肪变，准确区分轻度肝脂肪变与中-重度肝脂肪变。然而，CAP与B型超声相比容易高估肝脂肪变程度，当BMI > 30 kg/m2、皮肤至肝包膜距离>25 mm以及CAP的四分位间距≥40 dB/m时，CAP诊断脂肪肝的准确性下降[9]。CAP区分不同程度肝脂肪变的诊断阈值及其动态变化的临床意义尚待明确。

CT和MRI检查诊断脂肪肝的准确性不优于B型超声，主要用于弥漫性脂肪肝伴有正常肝岛以及局灶性脂肪肝与肝占位性病变的鉴别诊断[8]。磁共振波谱分析能够检出5%以上的肝脂肪变，准确性很高，缺点是花费高和难以普及。

近年来，影像学技术的进展显著提高了肝纤维化的无创评估能力[10]。基于FibroScan的振动控制瞬时弹性成像（VCTE）检测的肝弹性值（LSM）对NAFLD患者肝纤维化的诊断效率优于NFS、APRI、FIB-4等预测模型，有助于区分无/轻度肝纤维化（F0，F1）与进展期肝纤维化（F3，F4），但是至今仍无公认的阈值用于确诊肝硬化[11]。肥胖症会影响FibroScan检测成功率，高达25%的患者无法通过M探头成功获取准确的LSM值。此外，LSM值判断各期纤维化的阈值需要与肝病病因相结合；重度肝脂肪变（CAP值显著增高）、明显的肝脏炎症（血清氨基酸转移酶>5×正常值上限）、肝淤血和胆汁淤积等都可高估LSM值判断肝纤维化的程度。基于MRI的实时弹性成像（MRE）对NAFLD患者肝硬化诊断的阳性预测值与VCTE相似，但MRE阴性预测值更高。

如何治疗？

治疗首要目标是控制体重、改善胰岛素抵抗、防治代谢综合征及其相关终末期器官病变；次要目标是减轻肝脏脂肪变性，避免NASH的发生及肝病进展，预防或减少肝硬化、肝癌等发生。加强健康宣教，改变生活方式，是儿童NAFLD的一线干预方案[12]。

诊治体会

该患儿门诊治疗过程服用降肝酶药物，获得了一过性的肝酶下降，但体重并无明显下降，生活方法难以改变。

参考文献：

1. Welsh J.A, S. Karpen and M.B. Vos, Increasing prevalence of nonalcoholic fatty liver disease among United States adolescents, 1988-1994 to 2007-2010. J Pediatr, 2013. 162(3): p. 496-500 e1.

2. Zhang, W. and L. Wei, [Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in Asia]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2013. 21(11): p. 801-4.

3. Silveira, L.S, et al. Intra-abdominal fat is related to metabolic syndrome and non-alcoholic fat liver disease in obese youth. BMC Pediatr, 2013. 13: p. 115.

4. Farrell, G.C. and C.Z. Larter, Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology, 2006. 43(2 Suppl 1): p. S99-S112.

5. Navarro-Jarabo, J.M, et al. Hepatic steatosis and severity-related factors in obese children. J Gastroenterol Hepatol, 2013. 28(9): p. 1532-8.

6. Fintini, D, et al. Early left ventricular abnormality/dysfunction in obese children affected by NAFLD. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2014. 24(1): p. 72-4.

7. Dezsofi, A, et al. Liver biopsy in children: position paper of the ESPGHAN Hepatology Committee. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2015. 60(3): p. 408-20.

8. European Association for Study of, L. and H. Asociacion Latinoamericana para el Estudio del, EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol, 2015. 63(1): p. 237-64.

9. Xu, L, et al. A comparison of hepatic steatosis index, controlled attenuation parameter and ultrasound as noninvasive diagnostic tools for steatosis in chronic hepatitis B. Dig Liver Dis, 2017. 49(8): p. 910-917.

10. Xun, Y.H, et al. Suboptimal performance of simple noninvasive tests for advanced fibrosis in Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Dig Dis, 2012. 13(11): p. 588-95.

11. Petta, S, et al. Improved noninvasive prediction of liver fibrosis by liver stiffness measurement in patients with nonalcoholic fatty liver disease accounting for controlled attenuation parameter values. Hepatology, 2017. 65(4): p. 1145-1155.

12. Wang, C.L, et al. Effect of lifestyle intervention on non-alcoholic fatty liver disease in Chinese obese children. World J Gastroenterol, 2008. 14(10): p. 1598-602.