2023-01-17 18:09:00来源：医脉通阅读：5次
随着《关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知》（简称“新十条”）的发布，我国疫情防控迎来新任务、新变化。肿瘤患者接受化疗后可能会发生骨髓抑制并出现不同程度的免疫功能受损，是新冠肺炎疫情期间易受感染人群1,2。在此背景下，化疗引起的骨髓抑制（CIM）再次成为焦点，如何有效应对CIM是临床医师共同关注的话题。
靶免快速发展背景下，化疗引起的骨髓抑制仍不容忽视
在靶免交相辉映的时代，化疗药物仍是抗肿瘤治疗的重要基石，是众多瘤种治疗的基础方案与最后防线，尤其是在小细胞肺癌（SCLC）领域，化疗仍是SCLC主要治疗手段。无论美国国家综合癌症网络（NCCN）还是中国临床肿瘤学会(CSCO)编撰、发表的SCLC指南，化疗贯穿SCLC治疗全线，是SCLC治疗的“必选项”3,4。在治疗过程中值得注意的是，在化疗发挥抗肿瘤作用的同时，其可能诱导造血干细胞衰老、凋亡，损伤骨髓造血微环境（HM），进而使患者发生骨髓抑制5。有研究提示，超80%化疗药物可能导致患者发生骨髓抑制，其中以中性粒细胞、血小板减少为主要临床表现5。
作为化疗导致的常见不良反应，CIM不仅影响患者生活质量，而且可能会导致化疗剂量的降低或治疗的延迟、中断，进而影响抗肿瘤治疗效果与患者生存获益6,7。此外，严重CIM会增加患者门诊次数与治疗支出7。一项美国研究显示，在索引日期后的12个月内，发生≥3级CIM的患者的门诊总费用高于无≥3级CIM的患者（40,896美元 vs 33,361美元，p＜0.01）7。
对于CIM，国内外给予了较高的关注。2022年版《CSCO小细胞肺癌指南》新增了针对骨髓抑制的支持治疗：在广泛期SCLC一线治疗采用含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂（ICI）治疗时，曲拉西利或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可作为预防应用以减少CIM发生率（2A类证据，Ⅱ级推荐）；拓扑替康二线治疗广泛期SCLC时，曲拉西利或G-CSF可作为预防应用（2A类证据，Ⅱ级推荐）3。此外，《NCCN小细胞肺癌临床诊治指南》与《NCCN造血生长因子临床实践指南》也均提出，可在采用含铂/依托泊苷±ICI或含拓扑替康的方案治疗广泛期SCLC前应用曲拉西利或G-CSF，以减少CIM发生率4,8。
如何解决化疗的“后顾之忧”——CIM
化疗常见搭档——G-CSF
G-CSF是一种促进中性粒细胞生长的因子，是预防及治疗CIM常见症状——中性粒细胞减少的常用药物。一项纳入了17个随机对照研究的荟萃分析显示，较对照组，预防性使用G-CSF能够降低成人实体瘤及恶性淋巴瘤患者感染相关死亡风险45%（RR=0.55，P=0.018），使化疗期间早期死亡率减少40%（RR=0.60，P=0.002），中性粒细胞减少症（FN）发生风险降低46%（RR=0.54，P=0.001）9。在SCLC领域中，一项源自荷兰的随机3期研究表明，在一级抗生素预防的基础上联用一级G-CSF预防，可有效减少有FN风险的SCLC患者的FN及感染10。
化疗新晋“合作伙伴”——曲拉西利
不同于G-CSF刺激粒细胞增殖的作用机制，曲拉西利通过短暂、可逆地抑制CDK4/6，将骨髓造血干细胞和祖细胞停滞在G1期，避免其受化疗药物损伤及骨髓耗竭，在保护骨髓造血功能的同时保护/增强免疫系统功能。
曲拉西利独特的作用机制造就了良好的临床效果。G1T28-02等3项研究的汇总性分析显示，较安慰剂对照，曲拉西利的应用显著降低了严重中性粒细胞减少（11.4% vs 52.9%，P＜0.0001）、粒细胞减少性发热（3.3% vs 9.2%，P=0.089）、3/4级贫血（20.3% vs 31.9%，P=0.028）、3/4级血小板减少（19.5% vs 36.1%，P=0.0067）的发生率11。
此外，曲拉西利不仅显著降低了主要血液不良事件（MAHE）的累积发生率及风险，明显延长首次MAHE发生的中位时间（未达到 vs 4.1周，HR=0.41，P＜0.0001），推迟了患者生活质量恶化的发生时间，而且不会影响抗肿瘤治疗（化疗±ICI）的疗效获益11,12。
不仅如此，G1T28-02研究结果显示，与安慰剂相比，曲拉西利组的化疗相对强度更高，化疗延迟和剂量降低的比例更低13。曲拉西利减少骨髓抑制发生的同时，亦降低患者的经济支出。一项成本效益分析显示，在广泛期SCLC一线化疗前应用曲拉西利较单纯化疗可节省成本（99,919美元 vs 118,759美元）14。综上所述，曲拉西利能够为化疗的SCLC患者提供全方位的“守护”，有望打造“化疗+曲拉西利”的全新治疗模式。
复杂的真实世界中，如何实现骨髓保护
由于CIM，肿瘤患者可能出现不同程度的免疫功能受损，易发生感染，是新冠肺炎疫情期间易受感染人群1,2。在新冠疫情常态化的今天，CIM防治的重要性愈发凸显。虽然多项临床研究证实了曲拉西利的骨髓保护作用，但与真实医疗环境相比，随机对照研究的环境相对“无菌”，这可能导致药物在“现实”与“理想”环境中的表现存在差异。一项来自海南博鳌乐成国际医疗旅游先行区的真实世界研究证实了曲拉西利在接受多种治疗方案的中国广泛期SCLC患者中具有良好且全面的骨髓保护作用，使得曲拉西利在广泛期SCLC中的骨髓保护证据链条更加完善与坚固15。
除了SCLC，研究者正积极探索曲拉西利在转移性非小细胞肺癌、结直肠癌以及三阴性乳腺癌等诸多瘤种中的骨髓保护作用。期待曲拉西利相关研究的结果公布，为更多临床诊疗场景下的肿瘤患者提供骨髓保护。
参考资料
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