弥题星解第二季丨刘澎、蔡清清教授：R-化疗如何更上一层楼？创新ADC药物维泊妥珠单抗开启DLBCL一线治疗新格局

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道第二季全新启程，深挖弥漫性大B淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、经典病例、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，如今维泊妥珠单抗已在中国获批治疗初治和复发难治性DLBCL，为中国DLBCL患者带来更多生存获益。

本期弥题

利妥昔单抗（R）的问世进一步优化了DLBCL患者的预后，R-化疗在DLBCL一线治疗中的地位毋庸置疑，但仍存局限性。R-化疗如何更上一层楼？创新ADC药物维泊妥珠单抗在其中的作用如何？

星解专家

复旦大学附属中山医院

刘澎 教授

中山大学附属肿瘤医院

蔡清清 教授 

R-化疗仍存局限性，众多优化探索均未突破“天花板”

DLBCL是最为常见的非霍奇金淋巴瘤类型，传统化疗CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案的有效率仅40%左右^[1]。在随后多年的探索中，一项GELA-LNH 98.5研究奠定了R-化疗在DLBCL一线治疗中的“天花板”地位，其10年分析结果显示，在CHOP方案基础上加入利妥昔单抗极大地改善了DLBCL患者的预后，并且在长期随访期间观察到患者的持续获益^[2]。

然而R-化疗仍存局限性，大约40%的患者在治疗后发生疾病进展。此后的优化探索中，无论是调整化疗剂量或强度还是R-CHOP+“X”的尝试，均由于疗效提升不显著或安全性不足未能取得进一步的突破。

图1 近20年来开展多项尝试的大型临床试验

调整化疗强度

LNH03-2B研究显示，剂量密集型利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春地辛、博莱霉素和泼尼松（R-ACVBP）方案对比R-CHOP可显著改善患者生存（3年无事件生存[EFS]率为81% vs 67%，P=0.035），但长期随访发现继发性肿瘤发生率以及晚期毒性增加，3-4级血液学毒性更为常见^[3]。

自体造血干细胞移植作为巩固治疗

目前，在DLBCL患者的一线治疗中，自体移植作为巩固治疗的获益是临床研究的热点。SWOG-9704研究显示，早期自体移植改善了对诱导治疗有反应、IPI评分为中高危或高危患者的无进展生存期（PFS，2年PFS率为69% vs 55%，P=0.005），但2年总生存（OS）率无显著差异（P=0.30）^[4]。

硼替佐米联合R-CHOP

Remodl-B研究的初步结果显示，各治疗组的PFS或OS不存在总体差异^[5]，即使在2022ASH会议公布的最新结果中，中位随访64个月时，联合硼替佐米对仍存活患者的PFS（P=0.085）或OS（P=0.32）均无总体获益^[6]。

来那度胺联合R-CHOP

ROBUST研究显示，尽管来那度胺联合R-CHOP（R2-CHOP）的安全性与R-CHOP组一致，未发现新的安全性信号，但研究未达到主要终点，即R2-CHOP并未显著改善患者的PFS（P=0.29）^[7]。

伊布替尼联合R-CHOP

PHOENIX研究显示，无论是ITT人群还是ABC亚组患者中均未达到其主要终点，伊布替尼联合R-CHOP未能改善这部分人群的EFS。在年龄小于60岁的患者中，伊布替尼联合R-CHOP可增加生存获益，但在60岁或以上的患者中，伊布替尼联合R-CHOP与毒性增加相关，影响老年患者的治疗获益^[8]。

因此，如何在R-CHOP基础上进一步提升DLBCL一线治疗的疗效成为待解决的难题，仍需探索更为理想的治疗策略。

创新ADC药物维泊妥珠单抗重磅亮相，高效低毒的独特机制带来更优协同效应

在免疫靶向治疗时代，在R-CHOP化疗方案基础上联合新型靶向药物（X）成为提升DLBCL治疗疗效的主要探索方向之一。为找到高效低毒的“X”药物，研究者将目光放在“魔法子弹”ADC药物上，其中靶向CD79b的维泊妥珠单抗脱颖而出。

作为全球首个获批治疗DLBCL的ADC药物，维泊妥珠单抗拥有三大法宝“抗CD79b单抗”、“可裂解型连接子”和“强效细胞毒性药物-单甲基澳瑞他汀E（MMAE）”。首先，抗CD79b单抗发挥“精准定位”功能，使药物输送至肿瘤细胞，随后可裂解型连接子快速裂解，释放MMAE发挥抗肿瘤效应（可达长春新碱的100-1000倍），在引发靶细胞凋亡的同时，还可通过旁观者效应进一步杀伤邻近的肿瘤细胞^[9-11]。

图2 维泊妥珠单抗的药物结构

除了具有精准、强效的独特作用机制，维泊妥珠单抗还与利妥昔单抗具有协同效应。研究发现，维泊妥珠单抗不仅能提高CD20表达，增加肿瘤细胞对利妥昔单抗诱导的补体依赖性细胞毒性（CDC）作用的敏感性，而且可以诱导AKT和ERK通路磷酸化，进一步增强抗肿瘤效应^[12]。这也为维泊妥珠单抗联合R-化疗实现“天花板”的突破奠定基础。

实践出真知：Pola-R-CHP方案兼得“疗效提升”与“可控安全性”，开启DLBCL一线治疗新格局

为探索维泊妥珠单抗治疗DLBCL的实际表现，2017年研究者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的全球III期临床研究——POLARIX研究，无论是全球研究结果还是亚洲亚组分析，均证实维泊妥珠单抗联合方案Pola-R-CHP对比R-CHOP显著改善了患者生存，且安全性依然可控^[13]。

Pola-R-CHP显著改善患者生存，持续缓解，并减少后续的抗淋巴瘤治疗

中位随访28.2个月，相比于R-CHOP组，Pola-R-CHP组将2年PFS率提高6.5%（76.7% vs 70.2%）以及2年无事件生存（EFS）率提高6.2%（75.6% vs 69.4%），表明维泊妥珠单抗的加入改善了患者生存，并降低27%的疾病进展、复发或死亡的相对风险（P=0.02）。

图3 POLARIX研究2年PFS率结果

图4 POLARIX研究2年EFS率结果

相较于R-CHOP组，Pola-R-CHP组的患者获得更长的缓解持续时间（DOR）以及更优的缓解质量，并且更少患者需接受后续的抗淋巴瘤治疗，提示在一线治疗的早期获益可能对患者后续治疗的结局产生积极影响。

图5 研究者评估的DOR

图6 两组接受后续抗淋巴瘤治疗情况

两组安全性相当，但Pola-R-CHP组足疗程治疗的比例更高

与R-CHOP组相比，维泊妥珠单抗的加入未降低治疗的总体安全性，两组的安全性相似。但是，Pola-R-CHP组更少发生导致剂量降低的不良事件（9.2% vs 13.0%），意味着该组患者接受足疗程治疗的比例更高，即使发生不良反应也较少影响患者的治疗获益。

图7 POLARIX研究安全性结果

亚洲人群数据分析与全球研究结果一致，Pola-R-CHP组的PFS获得临床意义的改善

这项亚组分析共纳入281例亚洲的初治DLBCL患者，其中160例来自中国大陆及台湾地区、日本、韩国的全球阶段入组人群，121例来自中国扩展队列，分别接受Pola-R-CHP（n=141）、R-CHOP（n=140）治疗^[14]。

结果显示，中位随访24.2个月，相比R-CHOP组，Pola-R-CHP组提升了7.7%的2年PFS率（74.2% vs 66.5%），并降低36%的疾病进展、复发或死亡的相对风险，与全球人群的PFS获益相当。安全性方面，两组安全性也基本相当，意味着Pola-R-CHP方案在亚洲人群中维持更优获益。

表1 POLARIX研究亚洲人群的主要疗效结果

POLARIX研究数据验证了Pola-R-CHP方案的疗效提升、生存改善以及可控安全性，在亚洲人群中也维持更优的临床获益，表明维泊妥珠单抗助力DLBCL一线治疗登上了新的台阶，重新定义了DLBCL治疗的新标准。如今，维泊妥珠单抗已经在中国获批上市，期待其为中国DLBCL患者带来“更上一层楼”的生存以及生活质量。

星解语录

复旦大学附属中山医院刘澎教授：多年来国内外学者一直在积极探索DLBCL的一线治疗方案和策略，但提高治愈率是一个漫长的过程，既往R-CHOP+“X”的探索均未取得突破，原因在于联合用药的毒性偏高，导致治疗剂量降低或终止治疗；或“X”药物与R缺乏协同效应，疗效提升不够显著。POLARIX研究是近20年来全球范围内首个超越R-CHOP方案疗效的大规模临床研究，不仅验证了维泊妥珠单抗联合R-CHP方案的疗效与安全性，也给予了我们信心，期待维泊妥珠单抗在DLBCL领域的更多可能性。

中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授：现有研究已表明，靶向79b的ADC药物维泊妥珠单抗联合靶向CD20单抗利妥昔单抗可发挥更佳的协同作用，维泊妥珠单抗可介导CD20上调，增加肿瘤细胞对利妥昔单抗诱导的CDC作用的敏感性，实现1+1＞2的疗效。考虑到维泊妥珠单抗结构中的MMAE与R-CHOP方案中的长春新碱同属于细胞毒性药物，若联用可增加神经毒性风险，研究者将维泊妥珠单抗替换长春新碱后取得了令人欣喜的结果。如今，维泊妥珠单抗已在国内上市，将切实惠及更多中国DLBCL患者。

刘澎 教授

教授、主任医师、博士生导师

复旦大学附属中山医院血液科主任

复旦大学附属中山医院厦门医院血液科主任

复旦大学校聘关键岗位引进人才

上海市卫生系统优秀学科带头人

上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员

上海市医学会血液学专科分会副主任委员

上海市抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

中华医学会血液学分会全国委员

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会副主任委员

中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员

获得中华医学科技奖、江苏省青年科技奖及江苏省科技进步奖等科技奖励

蔡清清 教授

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

教授，主任医师，博士生导师

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

广东省精准医学应用学会淋巴瘤专业委员会主任委员

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副组长

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

近五年以通讯作者(含共同)在Blood、SignalTransduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发子课题。获2020年首届中国癌症防治年度大会“淋巴瘤领域杰出贡献奖”、2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等

参考文献：

1.Coiffier B. Semin Oncol. 2004 Feb;31(1 Suppl 2):7-11.

2.Coiffier B, et al. Blood. 2010 Sep 23;116(12):2040-5.

3.Récher C, et al. Lancet 2011;378: 1858–67.

4.Stiff PJ, et al. N Engl J Med 2013;369:1681-90.

5.Davies A, Cummin TE, Barrans S, et al. Lancet Oncol 2019; 20: 649–62.

6.Andrew J Davies, Louise Stanton, Josh Caddy, et al. Oral on ASH 2022 (735).

7.Nowakowski GS, et al. J Clin Oncol. 2021 Apr 20;39(12):1317-1328.

8.Younes A, Sehn LH, Johnson P, et al. J Clin Oncol 2019; 37: 1285–95.

9.Peters C,Brown S..Biosci Rep.2015 Jun 12;35(4):e00225.

10.Burke JM, et al. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020 Oct;13(10):1073-1083.

11.Tarantino P, et al. CA Cancer J Clin. 2021;10.3322/caac.21705.

12.Kawasaki N, et al. Br J Haematol. 2022 Oct;199(2):245-255.

13.Tilly H, et al. N. Engl. J. Med 2021 Dec 14.

14.Yuqin Song, et al. 2022ASCO Abstract #7558; 2022EHA P1192.