国家医保药品目录更新！AML靶向治疗药物成功纳入医保，实现“零的突破”

国家医保药品目录的动态调整是党和政府不断提高群众医疗保障待遇的重要举措，对于减轻患者医疗负担，提升患者临床用药可及性，提高医保基金使用效率等具有重要作用。2023年1月18日，国家医疗保障局、人力资源社会保障部《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》正式发布，诸多血液肿瘤药物纳入其中。本文拟介绍新版医保目录中血液肿瘤药物更新情况和抗肿瘤药物纳入对血液肿瘤治疗发展的意义。

启新程，AML靶向治疗药物首次纳入医保

肿瘤临床治疗常常面临“巧妇难为无米之炊”的窘境，抗肿瘤药物始终是国家医保谈判关注的焦点。近年来，国家医保谈判纳入的抗肿瘤药物不断丰富，上市至纳入医保时间逐年缩短，为提高我国肿瘤患者用药可及性和生命质量提供了更多选择，充分体现了国家医保对抗肿瘤治疗的支持。

在肿瘤领域，绝对不能忽视的是血液肿瘤。血液肿瘤患者，特别是白血病患者关注的来特莫韦片/注射液（抗巨细胞病毒新药）、维奈克拉片（泛靶向药物）、奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗等通过初审进入2022年国家医保药品目录谈判。其中，维奈克拉片成为热议的焦点。当前的医保目录中纳入了多款急性髓系白血病（AML）治疗药物，但尚未纳入治疗AML的靶向治疗药物。维奈克拉作为靶向治疗药物，成功地进入了新版医保目录，实现了医保无AML靶向治疗药物的“零的突破”。2022年，艾伯维公司两次主动调整了维奈克拉的价格，充分表达了进入2022年医保目录的诚意。

维奈克拉是全球首个BCL-2抑制剂，于2020年12月在国内获批联合阿扎胞苷用于治疗因合并疾病不适合接受强诱导化疗或年龄≥75岁的AML成人患者，而此次医保纳入适应症覆盖所有AML患者，史无前例。正是因为维奈克拉具有可跨越特异性基因突变的限制直接作用于细胞凋亡途径的创新作用机制，在各大临床研究中得到验证的从不适合强化疗AML到适合强化疗AML至AML全程管理中的优异临床疗效和良好安全性以及具成本效益的治疗性价比，为此基于医保公平性、减少不同类型AML患者人群保障差别的考量，医保适应症覆盖了所有AML患者。

众所周知，AML难以治愈，患者需要长期用药，因而患者的经济负担较重。2022年美国血液学会（ASH）年会上发布的研究表明，与标准治疗相比，维奈克拉联合去甲基化药物不仅为不适合强化疗的人群提供了更长的OS，而且提供了更长的无症状或毒性的高质量调整时间¹，感染率更低，住院时间更短，还可在门诊中进行，既减少了医疗资源的使用，又改善了生活质量²；老年AML患者在接受维奈克拉联合去甲基化药物第1和2疗程治疗中疲劳明显减轻，生活质量也得到了提高³。维奈克拉进入医保后价格降低，且其安全性好、口服给药途径便捷，满足了患者长期治疗的需求，为AML患者带来了经济获益和生活质量的改善。

再扬帆，长期疗效和安全性添力证

除经济获益外，近期Viale-A、Viale-C研究长期随访结果均证实了维奈克拉治疗AML患者的长期获益，且未发现新的安全性问题。2022年ASH年会上公布的Viale-A研究的长期随访最新结果显示，中位随访43.2个月时，维奈克拉联合阿扎胞苷在不适合强化疗的AML患者（含FLT-3、IDH1/2、TP53、NPM1突变等）中具有持续的OS获益（中位OS：14.7个月vs. 9.6个月，HR=0.58，P<0.001），即OS结果在100%OS事件最终分析时达到统计学显著性，维持了中期分析时的生存获益（图1）；接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗达复合完全缓解且MRD<10^-3患者的中位OS为34.2个月；维奈克拉联合阿扎胞苷组与对照组的总体安全性特征相似，在≥20%的患者中发生的任何级别的关键治疗不良事件包括恶心（44.5% vs. 36.8%）、腹泻（45.2% vs. 34%）和便秘（43.8% vs. 39.6%），在≥10%的患者中发生的3级或更高级别不良事件包括血小板减少症（45.9% vs. 39.6%）、中性粒细胞减少症（42.8% vs. 28.5%）和发热性中性粒细胞减少症（42.8% vs. 18.8%）⁴。

图1 患者的总生存期

2022年12月22日发表在《Blood》上的Viale-C研究的长期随访结果显示，维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）能持久改善不适合强化疗的初诊AML患者的完全缓解（CR）/CR伴血液学不完全恢复（CRi）率，31.6%的患者缓解持续时间>2年，中位OS仍为8.4个月 vs. 4.1个月⁵。

至深远，新探索助力AML开拓前行

对于不适合强化疗的初诊AML患者，维奈克拉的疗效已得到临床充分肯定，而维奈克拉是否同样可以为适合强化疗的初诊AML患者带来获益呢？

2022年《柳叶刀》子刊发表了两项维奈克拉联合强化疗治疗初诊AML患者的研究结果。一项浙江大学医学院附属第一医院血液科金洁/主鸿鹄教授团队发起的多中心、两阶段、II期临床研究⁶显示，维奈克拉联合3+7治疗1个疗程后初诊AML患者的CRc率为91%（33例患者中30例达到CR），CR患者的MRD转阴率为97%。中位随访11个月，预计1年OS率、EFS率分别为97%和72%。3级以上不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少症、贫血等，无治疗相关死亡。此研究表明，维奈克拉联合3+7方案是初诊AML患者的有效诱导疗法，具有高CR率，可将维奈克拉纳入治疗初诊AML常用的诱导方案中。

另一项在MD安德森癌症中心进行的前瞻性临床试验事后倾向评分匹配的队列研究⁷也显示，中位随访30个月，维奈克拉联合强化疗可诱导患者MRD阴性的深度缓解，MRD阴性复合完全缓解（CRc）率为86%，强化疗组则为61%，且维奈克拉联合强化化疗组在缓解患者中异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的总累积发生率更高（79% vs 57%，HR 1.52，p=0.012）。同时，维奈克拉联合强化化疗可改善患者的无事件生存期（未达到中位 vs 14.3个月，HR 0.57，p=0.030）。

2022年ASH年会上公布的一项GIMEMA AML1718与AML1310试验的倾向性评分匹配分析研究⁸同样显示，维奈克拉联合强化疗可改善初诊AML患者的CR率和MRD阴性率，这对于在首次缓解时过渡到allo-HSCT至关重要。这些初步结果强调了维奈克拉联合强化疗的增量获益，并为基于维奈克拉的新型联合治疗方案铺平了道路。除了初诊AML的研究进展之外，2022 ASH年会上还公布了维奈克拉在复发/难治性、桥接移植、移植后维持治疗等方面的最新结果。

总结

奋楫笃行，精益求精。目前，靶向治疗已成为穿透AML治疗重重迷雾的有力武器，新型靶向药物的上市正在改变AML治疗模式。相信在医保政策的支持下，AML靶向治疗药物将引领AML治疗不断取得新突破，推动着我国AML领域蓬勃发展，比肩乃至超越国际先进水平。

参考文献：

1. Hernandez Perez AP, Modesto DC and Demichelis R. Q-TWiST in Venetoclax-Based Regimens in Elderly Patients with AML: A Quality-Adjusted Analysis. Poster on ASH 2022 (1395).

2. Mohassel L, Yakubi H, Jones K, et al. Venetoclax in Combination with Hypomethylating Agents Compared to Standard Chemotherapy in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. Poster on ASH 2022 (2741).

3. Chan YN, Richardson DR, Berry C, et al. Changes in Symptoms, Function, and Quality of Life in Older Adults with Acute Myeloid Leukemia Treated with Venetoclax and Hypomethylating Agents. Poster on ASH 2022 (4086).

4. Pratz KW, Jonas BA, Pullarkat VA, et al. Long-Term Follow-up of the Phase 3 Viale-a Clinical Trial of Venetoclax Plus Azacitidine for Patients with Untreated Acute Myeloid Leukemia Ineligible for Intensive Chemotherapy. Oral on ASH 2022 (219).

5. Wei AH, Panayiotidis P, Montesinos P, et al. Long-term follow-up of VIALE-C in patients with untreated AML ineligible for intensive chemotherapy. Blood. 2022 Dec 22;140(25):2754-2756.

6. Lachowiez CA, Reville PK, Kantarjian H, et al. Venetoclax combined with induction chemotherapy in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia: a post-hoc, propensity score-matched, cohort study. Lancet Haematol. 2022 May;9(5):e350-e360.

7. Wang H, Mao L, Yang M, et al. Venetoclax plus 3 + 7 daunorubicin and cytarabine chemotherapy as first-line treatment for adults with acute myeloid leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2022 Jun;9(6):e415-e424.

8. Piciocchi A, Messina M, Cipriani M, et al. The Addition of Venetoclax to Induction Chemotherapy in No Low-Risk AML Patients: A Propensity Score-Matched Analysis of the Gimema AML1718 and AML1310 Trials. Oral on ASH 2022 (59).