四叶草论坛S1E2 | 大咖共议BTKi不良反应应对策略，携手共促CLL全程管理规范化

近年来，白血病和淋巴瘤的基础与临床研究不断取得新进展。为辅助临床专家更深入地了解疾病发生、发展机制，增进国内各医疗中心诊疗经验交流，提高我国疾病诊断及规范化治疗水平，《四叶草论坛》系列会议应运而生。希望通过线上专题研讨的形式，搭建专家对话的平台，探究不同疾病诊疗现状与患者临床需求，分享各中心相关病例诊疗经验，助力广大血液科医师临床诊治水平的高质量提升。

《四叶草论坛》第一季第2期——《慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗与不良反应管理》专题会议已于2023年1月9日盛大召开，由河北大学附属医院薛华教授作为会议发起人，邀请多位嘉宾进行专题分享与讨论，以期为临床医生实施治疗决策及患者随访等提供重要支持。

开场致辞

薛华教授开场致辞

会议伊始，薛华教授在开场致辞中表示，在会议的设置上，四叶草一方面代表四季和每季四期的专题内容，另一方面也代表每期论坛的四位常驻嘉宾，这使得与会专家可就每种疾病和每个话题进行深入学习和交流，也希望四叶草能给诸位带来幸运。《四叶草论坛》上期内容为“CLL的发病机制、诊断与鉴别诊断”，会上讨论热烈，收获颇丰，本期将携手各位再度启程，很高兴和大家一起学习、共同进步！

CLL治疗进入靶向时代，BTKi全程管理助力患者长期生存获益

郭晓玲教授作报告

河北医科大学第二医院郭晓玲教授从BTK抑制剂（BTKi）尤其是伊布替尼的全程管理着手，分享了CLL治疗现状。CLL多见于中老年患者，复发/难治患者比例可达45%，整体5年总生存率仍待提高。BTKi的应用使淋巴瘤进入靶向治疗时代，从根本上改变了CLL的治疗模式，而伊布替尼具有指南最高级别推荐和丰富的真实世界数据验证，接受基于伊布替尼的一线治疗方案，患者长期无进展生存获益显著，明显优于传统化疗或免疫化疗。我国淋巴瘤患者主要存在误诊率高、治疗及随访依从性差等问题，规范、科学、完善的全程管理体系有助于提高我国淋巴瘤诊疗水平。BTKi倾向于长期治疗，以增加患者长期获益，因此BTKi长期应用的安全性与全程管理尤为重要，在治疗过程中需重点关注各方面的不良事件。

在BTKi相关不良事件中，感染是导致CLL患者死亡的主要原因，其中泽布替尼中性粒细胞减少和感染发生率较高，尤其在亚洲人群中更为显著。使用BTKi时应按需采取感染预防、药物剂量调整和感染治疗等措施，在感染得到有效控制后，可持续服用伊布替尼，从而获得更佳临床预后。BTKi可能导致乙肝（HBV）再激活，引起爆发性肝炎和肝坏死而导致死亡，并可导致治疗中断，从而间接影响患者生存及预后，其中泽布替尼在中国人群中HBV再激活发生率达5.3%。因此在治疗前要充分了解HBV状态，并给予积极抗病毒预防和治疗。BTKi还具有一定的心血管毒性，而真实世界研究显示，高心血管风险患者接受伊布替尼治疗不会影响其生存获益，伊布替尼≥3级房颤发生率与泽布替尼相近。

不良事件的发生特征与人种相关，亚洲人群中，BTKi治疗中感染发生率更高，而房颤发生率相对较低，在此背景下，在中国人群中使用伊布替尼安全性更高。其他同类BTKi临床应用时间有限，短期缓解尚无法预测长期生存结果，需要更多数据证明其长期有效性和安全性。伊布替尼拥有两项最长8年的随访临床研究和多项真实世界数据，历经时间和实践的双重考验，充分验证了其为淋巴瘤患者带来的长期获益。

全体嘉宾讨论

在郭晓玲教授的精彩报告后，全体嘉宾针对“如何看待不同BTKi的耐药位点差异对后续治疗选择的影响、实际临床应用中BTKi的常见不良反应以及处理不良反应的难点”展开了热烈讨论。薛华教授表示，BTKi常见耐药位点为C481/PLCγ2，耐药后选择换用非共价/共价BTKi或使用BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞等可能改善BTKi耐药患者预后。北京协和医院张薇教授表示，临床实际工作中BTKi相关房颤发生率总体上较低，需要关注的是房颤发生后患者的抗凝治疗策略，BTKi联合用药可能增加不良反应发生风险，主要难题是与抗凝药物联合应用导致的出血事件，因此临床医生应谨慎关注BTKi联合给药的风险，并密切监测患者出血迹象。中国医学科学院血液病医院王婷玉教授表示，接受BTKi治疗的CLL患者需要关注且处理较棘手的不良反应是感染，尤其在发生≥3级真菌感染时需要停用BTKi，并给予抗真菌药物治疗，抗真菌治疗通常疗程较长，但停药时间过长可能导致CLL病情反弹。当真菌感染控制到一定程度后可由静脉抗真菌调整为口服药，且抗真菌药通常和BTKi存在相互作用，需要进行相应的剂量调整。对于合并新冠病毒感染的患者，因免疫抑制状态下不利于新冠病毒的控制和转阴，建议停用BTKi，而重启治疗需根据患者核酸转阴以及免疫恢复情况，避免复阳。

伊布替尼治疗CLL疗效显著，发生房颤事件需积极应对

周海教授分享病例

山东大学齐鲁医院周海教授分享了其中心一例应用伊布替尼治疗的CLL患者的诊治经过以及治疗过程中相关房颤事件的处理。该患者为男性，47岁，因发现颈部和腋窝肿物1月就诊于当地医院，查血常规提示白细胞显著增高后就诊于山东大学齐鲁医院血液科，后诊断为伴有del（17p）和TP53突变的极高危CLL。予环磷酰胺和地塞米松降白细胞，并在评估心血管风险后使用伊布替尼治疗，约5个月时疗效评估为部分缓解，第6个月时首次发生BTKi治疗相关房颤，但无明显症状，继续使用伊布替尼治疗，至今已随访2.5年，患者持续获益。

伊布替尼治疗中发生的不良事件多为1～2级，≥3级不良事件发生率较低，且不良事件在治疗第一年中发生率最高，随着治疗的持续逐渐下降。临床医生在使用伊布替尼治疗前应针对房颤事件进行患者教育，在治疗期间需定期监测患者心血管事件、充分评估房颤患者血栓栓塞发生风险，对于不适合使用伊布替尼以外其他治疗的患者，应在严格监测下考虑给予抗凝药物，对于有较高出血风险/感染风险的患者，可采取多学科协作模式。

全体嘉宾讨论

在周海教授的详尽分享后，全体嘉宾展开了热烈讨论。张薇教授表示，伴TP53突变患者更易耐药复发，接受有限疗程经典药物与新药联合治疗患者的获益尚未得到充分证实，目前更多提倡进行持续的药物治疗，未来希望通过不断探索，力求克服TP53突变带来的不良预后。郑州大学第一附属医院李鑫教授表示，长期应用BTKi可能发生耐药或Richter转化，该病例随访两年半时仍然显示良好疗效，期待后续随访数据的更新，从而为临床医生治疗此类极高危患者提供一定程度的参考，指导其后续治疗决策。

总结

会议末，薛华教授进行大会总结。在靶向治疗时代，随着各种新型药物和检测手段的应用，CLL患者生存期得到显著延长，长期随访使患者全程管理变得尤为重要。本期论坛聚焦BTKi应用全程管理，并着重分享了伊布替尼治疗相关不良反应的管理，希望通过《四叶草论坛》这种别开生面的会议模式，不断促进临床医生诊疗水平的提高，为更多CLL患者带来获益。