2023 CASH｜朱军教授：中国淋巴瘤临床试验的现状

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据国家癌症中心统计，2003-2015年间中国淋巴瘤患者的5年总生存（OS）率较低，仅为35%左右；但随着医疗技术的进步，国内大型临床中心的淋巴瘤患者的远期生存得到显著改善。淋巴瘤疗效的改善离不开新药的研发和临床试验的开展，中国淋巴瘤临床试验的现状如何呢？北京大学肿瘤医院朱军教授以“中国淋巴瘤临床试验的现状”为题，从以下四个方面进行了讲解。

朱军 教授

北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴瘤科主任

兼任中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会副理事长

中国临床肿瘤学会监事会副监事长

北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员

北京抗癌协会副理事长

北京癌症康复会会长

中华医学会肿瘤分会副主任委员

抗体药物偶联物

维布妥昔单抗（BV）是国内上市的首个用于血液系统恶性肿瘤的抗体药物偶联物（ADC）。ECHELON-1、AETHERA、ECHELON-2等多项临床试验表明，经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和初治CD30⁺外周T细胞淋巴瘤（PTCL）等多种淋巴瘤患者的总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和缓解持续时间（DOR）均能获益于BV联合方案。朱军教授表示，希望BV能够尽快进入医保，增大其可及性。

维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，pola）是靶向CD79b的ADC药物。POLARIX是一项III期多中心双盲随机对照研究，评估了pola联合R-CHP对比R-CHOP方案（利妥昔单抗、长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、泼尼松）一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的疗效和安全性。全球250个中心共纳入879例患者，其中中国区入组150例，pola联合R-CHP组和R-CHOP组的CR率分别为78%和74%，无显著差异；pola联合R-CHP组的PFS优于R-CHOP组，2年PFS率分别为76.7%和70.2%，两组OS和安全性无显著差异。朱军教授表示，尽管与R-CHOP组相比，pola联合R-CHP组的OS和CR率未取得显著优势，但pola联合R-CHP组的2年PFS率有显著获益（pola已于2023年1月13日在国内获批上市）。

Loncastuximab Tesirine（lonca）是靶向CD19的ADC药物。LOTIS-2是单臂、多中心、开放标签、II期临床试验，评估了lonca在既往接受过2线及以上治疗的复发难治性DLBCL患者中的疗效和安全性，研究结果显示，ORR率为48.3%，其中CR率为24.8%，部分缓解率（PR）为23.4%，中位随访1.7年，中位DOR和OS分别为13.4和9.9个月。朱军教授表示，lonca也取得了显著的疗效，国内lonca的临床试验数据已整理完毕，准备提交至国家药品监督管理局。

抗体类药物

对于单克隆抗体，CD20单抗已广泛应用于淋巴瘤的一线治疗；然而CD19单抗单药或联合化疗一线治疗淋巴瘤的疗效并不理想；但在L-MIND试验中，CD19单抗Tafasitamab（Tafa）联合来那度胺用于接受过1-3线全身治疗的DLBCL患者的ORR为57.5%，其中CR率为40%。朱军教授表示，尽管CD19单抗一线治疗淋巴瘤的疗效并不理想，但在复发难治性患者中取得了不错的疗效；基于上述关键试验，Tafa联合来那度胺已获FDA批准；中国目前也开展了Tafa相关的临床试验。

对于双特异性抗体，Glofitabmab是靶向CD3和CD20的双特异性抗体药物，一项I/II期临床试验探索了Glofitabmab单药治疗复发难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的疗效，ORR为83.8%，其中CR率为73%。朱军教授表示，上述临床试验是全球多中心研究，中国共入组30例患者，Glofitabmab对于既往接受BTK抑制剂的MCL也有很好的疗效；国内多项双特异性抗体临床试验也正在开展中。

对于免疫检查点抑制剂，朱军教授表示，国内已上市了多种产品，如赛帕利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗，但大多数免疫检查点抑制剂是基于cHL的临床试验获批上市的。对于免疫检查点抑制剂在其他类型淋巴瘤中的试验探索，2022年美国血液学年会（ASH）报道了SPIRIT研究的数据结果，该试验探索了PD-1抑制剂信迪利单抗联合P-GEMOX方案（培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂）序贯信迪利单抗维持治疗一线用于鼻型NK/T细胞淋巴瘤的疗效。结果表明ORR为100%，CR率为88.89%；预估2年PFS率和OS率分别为79.4%和100%。朱军教授总结道，无论是一线治疗还是维持治疗，免疫检查点抑制剂在B或T细胞淋巴瘤中均有很好的疗效，但还需更多的试验数据支持。

小分子靶向药物

西达本胺是中国目前唯一批准的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，基于关键的CHIPEL试验在国内获批上市。在一项纳入383例复发难治性PTCL的真实世界研究中，西达本胺单药组和联合化疗组的ORR分别为39%和51%。朱军教授表示，西达本胺在多项临床试验中显示出较好的疗效，基于此，北京大学肿瘤医院联合上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队开展了一项多中心III期、随机、双盲、安慰剂对照研究—DEB试验，该试验探索了西达本胺联合R-CHOP方案在初治、MYC/BCL2双表达的DLBCL中的疗效，目前已完成入组。

Enzastaurin是全球首创的小分子丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。北京大学肿瘤医院与国外学者合作的一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究—ENGINE试验正在开展中，该试验探索了西达本胺联合R-CHOP方案对比R-CHOP方案一线治疗携带DGM1^TM的初治高危DLBCL患者的疗效。朱军教授表示，该试验于2020年11月完成入组，但初步数据并不理想，R-CHOP+X（靶向药）方案的探索还需进一步努力。

泽布替尼和奥布替尼是中国研发并获批上市的BTK抑制剂，也被美国FDA批准上市。对于新一代的BTK抑制剂，2022年ASH大会公布了阿可替尼单药或联合R2方案（利妥昔单抗+来那度胺）用于初治或复发难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的Ib期临床试验结果，数据表明在复发难治性FL患者中，阿可替尼联合R2方案的ORR为80.8%，中位PFS为22个月。朱军教授表示，中国也完成了阿可替尼的临床试验，相应数据已提交至国家药品监督管理局以待批准。

普拉曲沙是二氢叶酸还原酶抑制剂。朱军教授表示，普拉曲沙2020年已在中国上市，但未广泛应用于淋巴瘤的临床治疗；国产普拉曲沙相关临床试验已开展，与进口普拉曲沙相比，国产药在血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤中有着更好的疗效；总体而言，国产普罗曲沙为T细胞淋巴瘤患者带来了新的选择。

林普利塞是PI3K抑制剂。2022年ASH大会上公布了林普利塞治疗复发难治性PTCL的Ib期临床试验结果，数据表明林普利塞使43例复发难治性PTCL患者的ORR达到61%，中位PFS和DOR分别达到11.8和11.1个月，中位OS未达到。朱军教授表示，该临床数据优于国外PI3K抑制剂的临床数据，基于此关键试验数据，林普利塞于2022年11月在中国获批。

细胞治疗药物

对于靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品，国内上市的有阿基仑赛和瑞基奥仑赛。朱军教授表示，两个药物的首批适应症均为复发难治性LBCL；瑞基奥仑赛在复发难治性FL中的临床试验正在开展中；此外，北京大学肿瘤医院自主研发的CAR-T细胞产品MC19 PD1也正在临床试验中（NCT03932955）。

总结

朱军教授总结道，在中国临床试验非凡发展的十年间，靶向药物的蓬勃发展使淋巴瘤的诊疗进入了新时代。在新时代下，探索淋巴瘤规范化诊疗的新模式以及推进多学科合作与专科化发展至关重要，而且更多新药的临床试验有望为淋巴瘤患者带来更好更优的治疗选择。