对症出击，塞利尼索为新诊断多发性骨髓瘤合并新型冠状病毒感染患者带来缓解！

多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓克隆性浆细胞异常增生，异常的浆细胞产生无免疫功能的抗体，进而引起免疫监视破坏、抗体生成受损等免疫功能失调。研究显示，MM患者病毒感染风险是普通人的10倍¹。新型冠状病毒（SARS-COV-2）是近年全球范围内流行的一种β属冠状病毒，可引起喷嚏、流涕、咳嗽、咽痛等上呼吸道症状及高热等症状，严重者可能出现呼吸衰竭、脓毒血症甚至死亡。来自EHA的一项全球多中心流行病学调查显示，MM合并SARS-COV-2感染的患者死亡率高达33%，而来自西班牙、法国的研究提示MM合并SARS-COV-2感染的患者重症率是非肿瘤患者的2倍^2,3。此外，针对MM的治疗常常会引起血细胞，尤其是中性粒细胞下降的风险，这可能进一步加重新冠病毒感染，进而增加重症/危重症转化率和死亡率。

塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，已于2021年12月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于MM的治疗。既往基础研究显示，塞利尼索可以阻断SARS-COV-2与宿主细胞的结合、抑制病毒复制和炎症因子风暴⁴。因此，对于肿瘤治疗需求迫切的MM合并SARS-COV-2感染的患者，塞利尼索可能是潜在的治疗选择之一。值此之际，医脉通特邀陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）向茜茜教授分享塞利尼索治疗新诊断MM合并SARS-COV-2感染的病例体会，陆军军医大学新桥医院张曦教授对该病例进行点评！

患者病史

患者，女，51岁，2022年10月无明显诱因出现腰背部疼痛，后逐渐出现双侧季肋区疼痛，活动时加重，外院诊断为MM。12月15日患者出现乏力、低热伴咳嗽，查新冠核酸阳性，给予止痛、退热、抗感染等对症处理，体温降至正常。随后，患者骨痛症状加重，全天基本只能平卧，无法坐立，伴乏力、恶心、纳差，体重减轻约3kg。12月26日就诊于我科，复查新冠核酸仍为阳性，遂收入院。

辅助检查

胸部CT：双肺散在炎性病变；纵隔淋巴结增大；右侧胸腔少量积液；双侧肱骨、锁骨、肩胛骨、胸骨、多发椎体及肋骨多发斑片状低密度影，右侧第4前肋、第10后肋周围见软组织肿块影。

颈胸腰椎MRI：颈椎、胸椎、腰椎、骶椎多发骨质破坏并周围软组织局部增厚，考虑转移瘤或浆细胞瘤、淋巴瘤等。

腹部CT：肝脏、脾脏多发低密度灶，囊肿？；盆腔少量积液；右侧多发肋骨、双侧髂骨、骶骨、胸腰椎多发骨质破坏，转移瘤不能除外。

骨密度检测：骨量减少。

颅脑MRI：颅内未见异常，额骨左侧及双侧顶骨局部信号异常。

骨髓穿刺细胞学：有核细胞增生明显活跃，浆细胞系明显异常增生，以原幼浆细胞为主占14%，形态学特征与多发性骨髓瘤相符。

骨髓活检：骨髓增生活跃，异型浆细胞可见，免疫表型符合MM。

FISH检查：MM相关基因阴性。

染色体核型分析：39-48，X，-X，-4，+6，-8，-16，+17，+17，+18，-20，del(21)(ql2)，-22，+mar1，+mar2，+mar3，+mar4[CP2]/46，XX[18]；镜下分析20个中期分裂相，其中2个为涉及多条染色体参与的复合核型。

骨髓流式细胞学：TPC占NC 12.28%，单克隆浆细胞占TPC 98.78%。

血常规及生化：WBC：5.18×10⁹/L；NEUT：3.75×10⁹/L；HGB：85g/L↓；PLT：118×10⁹/L；LDH：1159.2IU/L↑；β2微球蛋白：5.42mg/L↑；钙3.10mmol/L↑；尿酸427.5umol/L↑；B型钠尿肽前体(NT-ProBNP)528.00pg/ml↑。

免疫学检查：IgG 5.62g/L、IgA 0.19g/L、IgM 0. 19g/L、IgD 0g/L、IgE 0IU/ml；血清κ轻链4.02g/L、血清λ轻链2.44g/L、κ/λ比值1.65、血清M蛋白含量0.33g/L；尿M蛋白含量0.44g/24h、尿κ轻链<1.85mg/dL、尿λ轻链56.8mg/dL。血清游离κ轻链5.85mg/L、游离λ轻链419.10mg/L、Fκ/Fλ比值0.014；尿游离κ轻链15.09mg/L、尿游离λ轻链1630.75mg/L、Fκ/Fλ比值(尿)0.009（图1,2,3）。

心脏彩超：左房稍增大，左室舒张功能减退，EF 72%。

淋巴细胞相关细胞因子测定：IL-10(Th2)：6.14pg/mL↑。

图1. 血清蛋白和尿液蛋白电泳图谱

图2. 血清免疫固定电泳检查报告

图3. 尿本周氏蛋白电泳检查报告

诊断

1.多发性骨髓瘤，λ轻链型，DS分期Ⅲ期，ISS分期II期，R-ISS分期II期，高危组

2.多发性骨髓瘤髓外侵犯

3.高钙血症，高尿酸血症

4.新型冠状病毒感染普通型

5.肺部感染

一线治疗

2022年12月29日：给予XRd(塞利尼索40mg 2次/周+来那度胺10mg 1次/日d1-d21+地塞米松10mg 2次/周)方案治疗，并予止吐、保胃、碱化、止痛、降钙、改善骨质破坏等对症支持治疗；予以头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗。

疗效评估

患者精神、食欲恢复，骨痛症状改善明显，一周后可下床缓慢步行。

治疗第7天，复查新冠核酸阳性；治疗第14天，复查新冠核酸阴性。

血钙、尿酸（图4）、心衰标志物（图5）、乳酸脱氢酶（图6）降至正常。

图4. 尿酸治疗后变化情况

图5. NT-ProBNP治疗后变化情况

图6. LDH治疗后变化情况

2023年1月10日，复查胸部CT示：与2022-12-27片比较：肺部炎症有所吸收（图7），肺部感染情况好转；肋骨骨质破坏并周围肿块软组织肿块有所缩小，较大肿块软组织肿块体积缩小约25%（图8）。

图7. 治疗前后胸部CT变化

图8. 治疗前后肋骨周围较大肿块软组织肿块体积变化情况

2023年1月12日，患者出院休息，继续规律服药。目前一般情况良好。

总结

本例患者为初治MM伴髓外浆细胞瘤（EMD），同时合并SARS-COV-2感染，塞利尼索联合来那度胺和地塞米松的治疗14天后，不仅软组织肿块缩小近25%，肿瘤负荷明显减轻，肺部炎症也有所吸收，肺部感染明显好转，新冠病毒核酸转阴。安全性方面未出现明显的骨髓抑制和胃肠道反应，心肾功能治疗后亦有所好转。

向茜茜教授诊疗体会

对于普通新诊断MM患者，国内外指南通常推荐VRd作为首选一线治疗方案，而本病例合并了EMD，此类患者预后极差，复发难治患者的中位无进展生存期（mPFS）通常不足6个月⁵。遗憾的是，当前临床常用的MM治疗药物如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单克隆抗体等用于EMD的疗效均不理想。塞利尼索是全球首个口服的XPO1抑制剂，单药联合地塞米松的研究显示，其治疗EMD的有效率达到33.3%⁶，同时本中心正在开展一项以塞利尼索为基础的四药联合方案治疗伴EMD的MM患者的研究，在此研究中亦初步观察到了良好的临床缓解率（含髓外包块缩小）。尽管如此，该患者同时合并有SARS-COV-2感染，NCCN指南指出，合并血液肿瘤的感染患者有更高风险进展为重症/危重症，建议推迟肿瘤治疗直至相关症状减轻⁷，但合并EMD的MM患者大多疾病进展迅速、治疗需求迫切，如何在不加重SARS-COV-2感染的情况下有效地进行抗肿瘤治疗，是患者面临的关键问题。查阅相关文献发现，塞利尼索有抑制SARS-COV-2病毒复制和降低炎症因子水平的潜在作用，来那度胺亦具有MM治疗和免疫调节的双重作用，糖皮质激素也是MM和SARS-COV-2感染治疗指南的推荐药物，因此，采用塞利尼索联合来那度胺和地塞米松的组合方案，取得了令人满意的临床疗效。

张曦教授点评

随着新冠病毒致病力的下降，自2022年12月7日起，我国正式放开新冠疫情防控，全国范围内感染人数陡然增加。据卫健委最新公布数据显示，全国自疫情防控放开后，院内新冠死亡病例数接近6万。对于MM患者而言，合并SARS-COV-2感染无疑将雪上加霜，其主要原因在于MM治疗往往会引发多种药物不良反应，其中血细胞减少尤其是中性粒细胞和血红蛋白的减少可能进一步加重新冠病毒感染和氧饱和度下降，梅奥诊所一项回顾性研究提示抗CD38单克隆抗体可能会增加MM合并SARS-COV-2感染患者的ICU住院风险⁸。因此，无论美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、美国国立卫生研究院（NIH）指南等均建议，在可能的情况下推迟肿瘤治疗计划，直至感染相关症状改善⁹。但对于合并EMD、浆细胞白血病、中枢神经系统受累等超高危因素的MM患者而言，等待治疗可能意味着生存期的缩短，如何平衡肿瘤和SARS-COV-2感染治疗的疗效和安全性，是当前血液科医生面临的重大临床问题。塞利尼索作为一款全新机制的抗肿瘤小分子药物，不仅在MM治疗中证实了其优越的疗效，在SARS-COV-2感染的动物模型中也显示其可能通过以下机制发挥作用：① 减少宿主细胞膜表面血管紧张素转化酶2（ACE-2）的分布，削弱SARS-COV-2与宿主细胞的结合能力；② 减少病毒相关蛋白（如ORF-3b、ORF-9b、核衣壳等）的核输出，阻断病毒复制，降低病毒载量；③ 抑制病毒从宿主细胞脱落，减少对周围正常细胞的感染；④ 降低感染后IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF、GM-CSF等炎症因子水平。综上可见，鉴于塞利尼索潜在的抗新冠病毒作用，值得未来在感染SARS-COV-2的MM患者中进一步探索。

张曦  教授

主任医师、教授，博士（后）导师；长江学者特聘教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任

中国人民解放军血液病中心主任

中国血液病专科联盟副理事长

中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长

中国医师协会血液科医师分会常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员

第五、六届重庆市医学会血液病专委会主任委员

主持国家、省部级课题 39 项；SCI论文 92 篇，最高IF 50.7；主编/副主编 5 部；第一完成人获国家科技进步二等奖 1 项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖、二等奖各 1 项；执笔行业指南 4 项，参编 29 项；获国家发明专利 44 项

获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才；The Lancet ，JHO， Leukemia ， Lancet Hematology ， Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家

向茜茜 教授

陆军军医大学第二附属医院（重庆新桥医院）血液病医学中心

副主任医师

重庆市医学会血液专委会骨髓瘤学组委员

重庆市中西医结合学会淋巴肿瘤专委会常委

中南五省慢性淋巴细胞白血病工作组秘书

主持省部级课题2项，参与多项基金课题及临床研究，并发表多篇文章及参编相关专著。长期从事淋巴肿瘤的基础及临床研究，以及肿瘤相关血栓的防治

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗三线以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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5.Sevcikova S, Minarik J, Stork M, et al. Extramedullary disease in multiple myeloma - controversies and future directions. Blood Rev. 2019 Jul;36:32-39.

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7.Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections. NCCN Guidelines. 2022, Version 3 .

8.Ho M, Zanwar S, Buadi FK, et al. Risk factors for severe infection and mortality In patients with COVID-19 in patients with multiple myeloma and AL amyloidosis. Am J Hematol. 2023 Jan;98(1):49-55.

9.https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/