韩宝惠教授：布格替尼纳入医保目录，精准狙击脑转移，ALK阳性晚期NSCLC一线治疗迎来新机遇

得益于精准医学的进步，针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物不断更新迭代，给患者带来了长期的生存获益，使ALK阳性NSCLC的治疗正逐步走向“慢病化”时代。但同时，ALK阳性晚期NSCLC的治疗同样存在未满足的需求：脑转移一直是制约患者生存期和生活质量的难点和痛点。近日，国家医疗保障局正式对外公布最新版国家医保目录，安伯瑞®（布格替尼片）成功纳入国家医保。对于ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的一线和后线治疗，符合适应症范围的均可报销，并将于2023年3月1日开始执行。此举将极大的减轻ALK阳性NSCLC患者长期治疗的经济压力。同时，布格替尼在保证脑转移疗效的同时兼顾安全性，有望为更广大的ALK阳性非小细胞肺癌患者带去新生。对此，医脉通特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授就布格替尼进入国家医保对ALK阳性NSCLC晚期一线治疗带来的改变和重大意义发表学术观点。

专家简介

韩宝惠教授

中华肺癌学院执行主席

上海市领军人才，上海市优秀学科带头人

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任

上海市胸科医院药物临床试验机构主任

亚太医学生物免疫学会副会长及肿瘤分会主任委员

国务院津贴获得者

国家药监局（NMPA）审评专家

CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委

CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委

中国抗癌协会全国肿瘤临床协作中心专业委员会执行委员

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委

中华医师学会呼吸分会常委

上海市医学会肿瘤靶分子学会副主委

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

中国医师学会肿瘤分会常委

结构独特，强效护脑，更优生存，助力布格替尼成功进入医保目录

近年来，医保谈判保持一年一谈的频率，常态化趋势已经形成。韩教授介绍，我们国家每年更新医保药品目录目的是令更多的患者能够享受到最新的药物，通过接受最前沿的治疗策略，提升治疗疗效，提高生活质量。国家医保谈判会结合药品的质量、疗效提升、经济性及临床需求程度等多重维度考量谈判药品。随着今年国家医保谈判的结束，将会有更多有效、安全性高、可及性高的靶向药物进入临床实践，为广大的ALK突变阳性NSCLC患者带来更好的治疗效果。

布格替尼于2022年8月在国内正式商业上市，在不到半年的时间内就进入国家医保目录，进一步验证布格替尼具有全面的临床优势。韩教授表示，在延长患者生存、控制脑转移、改善生活质量方面布格替尼具有多重维度的优势：布格替尼具有独特的二甲基氧化磷（DMPO）结构，加强了与ALK蛋白的结合力，增强了药物活性，也为药物透过血脑屏障并保持脑部血药浓度创造了有利条件1。

ALTA-1L研究中布格替尼在整体人群中的中位无进展生存期（PFS）高达30.8个月之久2，展示了其持久缓解能力；对于棘手的脑转移问题，布格替尼可强势护脑，对于基线伴脑转移患者，布格替尼的颅内病灶缓解率（iORR）达到78%，缓解持续时间（iDOR）长达27.9个月2,3；此外，布格替尼毒副反应可控，不良反应以1~2级为主，3级不良反应多为实验室或者血液指标变化，无症状体现。相比克唑替尼在一线治疗时显著改善了患者的生活质量，也是首个在生活质量方面与克唑替尼相比有显著差异的ALK-TKI2。韩教授总结，布格替尼不仅让ALK阳性晚期NSCLC患者活得更长，还活得更好，一线使用可带来全面获益。进入医保后进一步提高了药物的可及性，将惠及更多患者。

脑转移是ALK阳性NSCLC治疗之痛，高效全面控制脑转移，同时兼顾安全性，是制定治疗方案的重要考量

ALK阳性的晚期NSCLC初诊时既有30%的脑转移率4，而且在接受一代或部分二代ALK-TKI治疗期间仍有74.5%的患者发生脑转移。韩教授表示，患者一旦出现脑转移，将大大降低患者的的生存期，影响预后。同时，会带来一系列导致生活质量下降的脑转移症状，包括头疼、恶心、呕吐、肢体运动障碍以及感觉障碍等。由于血脑屏障的存在，中枢神经系统（CNS）成为肿瘤细胞的避难所，使得脑转移的治疗相对于其他脏器转移难度更大。脑转移始终是制约ALK阳性的晚期NSCLC患者生存期最重要的脏器转移，脑转移控制率是临床制定治疗方案时的重要考量因素。

近年来，随着ALK阳性肺癌成为研究的热点，ALK-TKI不断研发，重磅研究不断出炉，ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略的选择也发生了重大转变。《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》指出，ALK阳性NSCLC脑转移的治疗三大治疗目标5：1、治疗转移病灶；2、延长患者生存时间；3、改善患者症状和生活质量）。

1颅内病灶控制是前提

新一代ALK-TKI布格替尼引入了DMPO结构，氧化磷结构中高度离子化的P = O键相对于其他氢键供体，增强了与ALK蛋白的相互作用，使布格替尼具有高选择性、高活性特征。与此同时又能够很好的为药物整体结构减少亲脂性，增加水溶性，提高了药物血脑屏障透过率以及血药浓度。韩教授评价道，独特的分子结构设计决定了布格替尼脑转移疗效突出：短期疗效来看，基线伴脑转移患者，布格替尼体现良好的颅内病灶控制，布格替尼的iORR达到78%，iDOR长达27.9个月，超过对照组3倍获益2,3。

2长期生存是硬道理

从长期的疗效来看，经BIRC评估的基线脑转移患者中位PFS高达24个月，降低75%的疾病进展和死亡风险，ITT患者的颅内中位PFS（iPFS）为44.1个月，使疾病进展或死亡风险降低56%，4年的OS率达到了71%6，帮助近3/4的患者实现了4年及以上的长期生存，提示布格替尼对颅内具有持久全面的保护作用。布格替尼达到了ALK阳性脑转移治疗的新高度，实现了延长ALK阳性NSCLC脑转移患者生存期的目标。韩宝惠教授指出，布格替尼对脑转移的相关数据提示，其对脑转移具有持久的保护作用，这样一个结果对于我们控制脑转移，降低脑转移患者的死亡和进展风险，提高生活质量提供了有效的治疗策略，充分体现了脑转移患者一线使用布格替尼具有更大的获益趋势。

3安全性问题需要兼顾

如2021年版指南所述5，脑转移可能导致性情改变、反应迟钝、痴呆等精神症状，以及癫痫发作、失语症、视野损害等。因此，ALK-TKI相关中枢神经系统（CNS）不良反应更需格外关注。韩宝惠教授谈到，从安全性上来看，布格替尼的安全性记录是良好的，在取得优异的治疗效果的同时，也做到了安全性可控，不良反应主要是1-2级为主，而且是可逆的，3级以上的不良反应多为实验室和血液指标的改变，无症状体现，不影响患者疾病的管理。

肺癌精准诊疗时代，呼吸科价值凸显

肿瘤进入以二代测序基因分析、免疫分型为代表的精准治疗时代，精准治疗是建立在精确诊断基础之上的。韩教授表示，呼吸科掌握着初诊和初治的肺部肿瘤病人，奋战在肺部肿瘤诊断和治疗的最前线，呼吸科的医生都具备气管镜技术、读片技术，穿刺技术、局部介入治疗技术，这些动手能力强的优势，使得呼吸科具有更多的精确诊断手段，对于肺部疾病的把握更加精准。精准时代，通过精确诊断，精确分析，才能精准治疗，才能达到更好的治疗效果。韩教授还补充道，作为呼吸科的医生要不断的更新知识储备、掌握新的技术和技能，以便为患者制定最科学的治疗策略，提高晚期肺癌患者的长期生存，把肺癌变成一个真正的慢性病。

参考文献：

1.Sen Zhang, Rana Anjum, Rachel Squillace, et al. The Potent ALK Inhibitor Brigatinib (AP26113) Overcomes Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models

2.Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial[J]. J Thorac Oncol . 2021 Dec;16(12):2091-2108.

3.中国医师协会肿瘤医师分会，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》[J].中华肿瘤杂志，2021,43(3):269-281.

4.Popat S, et al. 1300P Intracranial efficacy of brigatinib vs crizotinib: Updated results from the ALTA-1L trial. Annals of Oncology, 2020, 31.

5.中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志 2021年43卷3期, 269-281页, MEDLINE ISTIC PKU CSCD CA BP, 2021.

6.Bedi S, Khan SA, AbuKhader MM, et al. A comprehensive review on Brigatinib - A wonder drug for targeted cancer therapy in non-small cell lung cancer. Saudi Pharm J. 2018;26(6):755-763.