浅谈三代EGFR-TKI在EGFRm NSCLC治疗中的应用（下篇）

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%以上，表皮生长因子受体（EGFR）是NSCLC常见的驱动基因突变之一1，靶向药物EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为EGFRm NSCLC的标准治疗手段，且三代EGFR-TKI较一代EGFR-TKI显示出了优越的疗效和良好的安全性，目前已成为晚期EGFRm NSCLC一线治疗的优选TKI。但我们也注意到不同三代TKI展现出不同的安全特征2；目前我国肺癌领域权威专家针对EGFR-TKI所致的不良反应达成诊治和防治措施共识3，基于此，本文将梳理三代EGFR-TKI的安全性数据，浅谈不同三代EGFR-TKI不良反应谱的差异及处理。

不同三代EGFR-TKI安全性全梳理

不同三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似，包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等；但是，不同三代EGFR-TKI常见不良反应的发生率和严重程度存在差异，以下对已在中国上市的三种EGFR-TKI安全性进行详细梳理。

一奥希替尼

FLAURA研究报道了目前为止三代EGFR-TKI中最长的一线治疗药物中位暴露时间，奥希替尼组患者中位暴露时间达20.7个月，其中任何不良事件（TEAE）的发生率为98%，严重不良事件（SAE）的发生率为27%；在不良反应谱上，奥希替尼最常发生的AEs/≥3级为腹泻（60%/3%）、皮疹（59%/1%）、甲沟炎（39%/1%）4。在二线研究AURA3中，奥希替尼组中位暴露时间达12.5个月，其中TEAE的发生率为98%，SAE的发生率为23%；在不良反应谱上，奥希替尼最常发生的AEs/≥3级为腹泻（41%/1%）、皮疹（34%/1%）、甲沟炎（22%/0%）。

表1  奥希替尼不良反应发生率（TEAE）［%（≥3级，%）］

总体而言，基于ADAURA、FLAURA、AURA3三项随机Ⅲ期研究、两项AURAex和 AURA2单臂II期研究以及一项AURA I 期研究对奥希替尼的不良反应进行汇总分析，共计1479例患者接受80mg/天的剂量治疗。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。常见不良反应包括腹泻（47%/1.4%）、皮疹（45%/0.7%）、甲沟炎（33%/0.4%）、皮肤干燥（32%/0.1%）和口腔黏膜炎（24%/0.5%），在AURA3、AURA17和AURA18以及 FLAURA、ADAURA 研究中，观察到奥希替尼在中国人群的安全性特征与全球人群一致6。

二 阿美替尼

AENEAS研究报道了阿美替尼一线治疗的中位药物暴露时间为15.4个月，其中任何TEAE的发生率为98.6%，3级及以上的AEs发生率为36.0%；在不良反应谱上，阿美替尼一线治疗最常发生的AEs/≥3级为肌酸激酶（CK）升高（35.5%/7%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（29.9%/1.4%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（29.4%/2.8%）7。在二线APOLLO研究中阿美替尼组患者中位暴露时间13.8个月，其中TEAE的发生率为93.9%，3级及以上的不良反应发生率为33.6%；在不良反应谱上与一线研究AENEAS一致，最常发生的AEs/≥3级为CK升高（20.9%/7.0%）、AST升高（12.3%/0.4%）、ALT升高（11.9%/1.2%）8。

表2  阿美替尼不良反应发生率（TEAE）［%（≥3级，%）］

基于AENEAS、APOLLO研究对阿美替尼的不良反应进行汇总分析，共计497例患者接受110mg/天的剂量治疗。常见的不良反应为CK升高（26.8%/6.4%）、白细胞计数降低（16.5%/1.0%）、皮疹（23.7%/0.4%）9。

其中，CK升高是阿美替尼最常见的不良反应，CK能可逆地催化肌酸和三磷酸腺苷生成磷酸肌酸和二磷酸腺苷的反应，广泛存在于骨骼肌、心肌和脑组织中，CK升高可多见于心肌、骨骼肌病变，如心肌梗死、肌炎、肌肉损伤等。阿美替尼一线治疗AENEAS研究中CK升高发生率为35.5%，其中≥3级发生率为7%，在76例 CK 升高患者中，11例患者需要中断给药，6例患者需要减量。此外，在AENEAS研究中所报道的5例死亡患者中，有3例患者的死亡存在心脏并发症，包括2例心搏骤停和1例心源性肺水肿并发上消化道出血7。

三 伏美替尼

FURLONG研究中伏美替尼组中位暴露时间为18.3个月，其中任何TEAE的发生率为100%，发生3级及以上不良反应率为35%，SAE的发生率为25%；在不良反应谱上，伏美替尼最常发生的AEs为ALT升高（29%/1%）、AST升高（26%/1%）和腹泻（27%/2%）10。在伏美替尼二线治疗NCT03452592研究中伏美替尼组患者中位药物暴露时间为9.7个月，任何TEAE的发生率为97%，SAE的发生率为24%，常见的不良反应为AST升高(16%/1%)、ALT升高(15%/1%)、QTc间期延长（15%/0%）11。

表3  伏美替尼与治疗相关的不良反应发生率（TRAE）［%（≥3级，%）］   

基于四项多中心临床试验（I期剂量递增研究，I/II期剂量扩展研究，IIb剂量单臂研究，III期随机对照研究）中446患者（EGFR敏感突变或EGFR T790M突变阳性）接受伏美替尼80mg/安全性每天一次的剂量暴露的安全性汇总分析结果显示：伏美替尼最常见的不良反应为ALT升高（22%）、AST升高（21.1%）、腹泻（15.2%）和皮疹类事件（14.8%）。上述汇总分析结果显示肝损伤是伏美替尼最常见的不良反应，药物说明书中也明确建议患者使用伏美替尼过程中应注意检测肝功能，建议患者每月监测肝功能12。

通过上述梳理我们可以看到虽然同为第三代EGFR-TKI，但不同三代EGFR-TKI展现出具有差异的安全图谱。其中奥希替尼最常见的不良AEs为皮疹、腹泻，3级及以上发生率较低；阿美替尼最常见的AEs是CK升高和肝损，其中在一线AENEAS研究中，CK升高发生率/≥3级为35.5%/7.0%，需要临床医生关注。伏美替尼组最常见的AEs为肝损，说明书中也明确建议患者需每月监测肝功能。在临床实践过程中，医生也应从患者角度出发，充分考量各个药物的不同安全谱，在同类治疗方案中选择最益于患者的药物，制定个体化的治疗方案2,4,7。

EGFR-TKI的不良反应管理策略

针对EGFR-TKI的不良反应问题，由中国抗癌协会肺癌专业委员会牵头，邀请国内多位专家共同制定的《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》（以下简称“共识”）在2019年3月23日权威发布。该共识针对国内已经获批上市的EGFR-TKI药物导致不良反应的发生率、高危因素、诊断和分级标准以及防治措施进行讨论及总结，旨在为广大临床医生提供更多的AE管理/处理指导，提高晚期EGFRm NSCLC患者生活质量，给患者带来最大获益。

一腹泻

EGFR-TKI导致腹泻的确切机制尚不明确，可能与氯离子的过度分泌有关。EGFR-TKI治疗后，腹泻发生率较高，临床主要表现为大便次数增多和大便性状改变，共识指出根据腹泻的严重程度不同选择不同的治疗方式。

表4   EGFR-TKI相关性腹泻的处理措施

二皮疹和甲沟炎

EGFR对皮肤生理学有多种作用，包括刺激表皮生长、抑制分化、加速伤口的愈合等。抑制EGFR的活性可导致细胞内信号转导通路的级联反应从而引起多种皮肤不良反应，如皮疹/痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒和指甲/甲周组织的炎症等。共识中建议对皮疹和甲沟炎的治疗措施见下：

表5  EGFR-TKI 相关性痤疮样皮疹的治疗

表6  EGFR-TKI 相关性甲沟炎的治疗措施

三药物性肝损伤（DILI）

DILI的临床表现通常无特异性，部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。因此，对于EGFR-TKI治疗过程中出现相应非特异性症状的患者，应考虑到DILI的可能性。DILI基本治疗原则：（1）及时停用可疑肝损伤药物；（2）充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；（3）根据肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗；（4）急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植，共识中建议对DILI的治疗措施见下：

表7  EGFR-TKI相关性DILI的治疗措施

四间质性肺疾病

ILD以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变特点。ILD是EGFR-TKI中罕见但严重的不良反应，目前三代EGFR-TKI报道的发生率在1%-2%4,7,10。共识中建议对ILD的诊治流程见下：

图1  EGFR-TKI相关性ILD的治疗措施

五CK升高

目前对于CK升高的诊治处理尚无统一的专家共识。阿美替尼替尼说明书中明确规定对于血CK升高＞5 倍正常值上限（CTCAE≥3 级）的患者，医师应建议患者立即报告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力等肌肉症状，暂停药物并同时应密切监测患者的血肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、肾功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、体温及血钾，建议每周检测一次9。

表8  EGFR-TKI相关性CK升高的治疗措施9

小结

三代EGFR-TKI药物的安全性明显优于一、二代药物，且整体不良反应谱总体相似。但是，三代EGFR-TKI常见不良反应还是存在差异，奥希替尼常见的不良反应为腹泻、皮疹；阿美替尼常见的不良反应为CPK升高及肝损；伏美替尼常见的不良反应是肝损伤。在临床中采取综合防治措施，如生活方式及药物干预等措施可使EGFR-TKI所致不良反应最小化，避免不必要的减量或过早停药而中断有效治疗，从而提高患者治疗依从性和生活质量，提高患者的生活质量，使患者获益更多。

参考文献

1. 邹晓宏, 张翠英. 第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗NSCLC研究新进展[J]. 内蒙古医学杂志, 2018, 50(3):3.

2. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会, 抗肿瘤药物安全管理专家委员会, 周彩存,等. 三代EGFR-TKI在EGFR突变N SCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)[J]. 中国肺癌杂志, 2022, 25(9):15.

3. 中国抗癌协会肺癌专业委员会. EGFR-TKI不良反应管理专家共识.中国肺癌杂志.2019,22(2):51-87.

4. Ramalingam S S ,  Vansteenkiste J ,  Planchard D , et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR -Mutated Advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 382(1).

5. Mok T S ,  Wu Y L ,  Ahn M J , et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer.[J]. N Engl J Med, 2017, 376(7):629-640.

6. 甲磺酸奥希替尼片说明书.2020年8月11日.

7. Shun Lu, Xiaorong Dong, Hong Jian, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations.Journal of Clinical Oncology.3162 Volume 40, Issue 27.

8. Shun Lu, Qiming Wang, Guojun Zhang, et al. Efficacy of Aumolertinib (HS-10296) in Patients With Advanced EGFR T790Mþ NSCLC: Updated Post-National Medical Products Administration Approval Results From the APOLLO Registrational Trial.Journal of Thoracic Oncology Vol. 17 No. 3: 411–422.

9. 甲磺酸阿美替尼片说明书.2020年5月26日.

10. Yuankai Shi, Gongyan Chen, Xiang Wang, Yunpeng Liu, et al.  LFurmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study.Lancet Respir Med 2022; 10: 1019–28Vol 10 November 2022.12.14.

11. Shi Y ,  Hu X ,  Zhang S , et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021, 9(8).

12. 甲磺酸伏美替尼片说明书.2020年12月10日.