2023 CASH丨徐开林教授：CAR-T疗法和Allo-HSCT在复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病中的应用

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中国嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法用于复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）临床试验的数目逐年增加，用于治疗R/R B-ALL的CAR-T疗法的热门靶点包括CD19、CD20、CD22，其中最为热门的靶点是CD19。随着异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）技术的进步，移植治疗显著改善了R/R B-ALL的远期生存。那么，CAR-T疗法和Allo-HSCT是如何联合应用于R/R B-ALL的治疗领域呢？徐州医科大学血液病研究所徐开林教授以“CAR-T疗法和Allo-HSCT在复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病中的应用”为题，从以下两个方面进行了讲解。

徐开林 教授

博士、二级教授、博士生导师

徐州医科大学血液病研究所所长

徐州医科大学造血干细胞移植中心主任

江苏省骨髓干细胞重点实验室主任

中华医学会血液学分会第九、十届委员会委员、实验诊断学组副组长

中国医师协会血液科医师分会常委

江苏省血液学分会前任主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会会长

国家自然科学基金初审、终审专家

卫生部及江苏省有突出贡献的中青年专家

享受国务院政府特殊津贴

作为课题负责人承担科研课题20余项，其中主持国家自然科学基金重点项目1项，面上项目8项，省部级课题10余项，发表论文180余篇，其中包括JCO, Blood, Lancet haematology, Leukemia, Haematologica, Am J Hematol等杂志发表SCI收录论文90篇。以第一获奖者先后获得科技成果奖16项，其中教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）二等奖2项，中华医学科技奖三等奖1项，省科技进步二等奖1项。

CAR-T在R/R B-ALL中的疗效

关键的ELIANA试验是一项多中心单臂全球II期临床试验，纳入的75例R/R B-ALL患者接受靶向CD19 CAR-T疗法后的3个月总缓解率（ORR）高达81%，6个月总生存（OS）率和无事件生存（EFS）率分别为90%和73%，12个月OS和PFS率分别为76%和50%。国内徐开林教授团队开展的一项多中心临床试验（发表在Blood，2022）探索了靶向CD19 CAR-T疗法用于45例R/R B-ALL合并中枢神经系统侵犯患者的疗效，结果表明ORR为85.4%。徐开林教授讲解道，国内外多项临床试验数据表明，CAR-T疗法能显著提高R/R B-ALL患者的缓解率，但复发导致的长期生存受限仍是需要解决的重要难题。

CAR-T联合Allo-HSCT在R/R B-ALL中的探索

如何提高CAR-T在R/R B-ALL患者中的远期疗效并减少复发呢？北京陆道培医院的一项回顾性分析表明，在纳入的135例CAR-T桥接Allo-HSCT的患者中，微小残留疾病（MRD）阳性组（n=20）和MRD阴性组（n=115）的2年OS率分别为61.5和83.6%。徐开林教授团队的一项研究表明在R/R B-ALL患者中，CAR-T序贯造血干细胞移植的OS率和无白血病生存（LFS）率显著优于仅接受CAR-T治疗的患者。徐开林教授表示，国内外多项研究表明，CAR-T序贯Allo-HSCT能够显著改善R/R B-ALL患者的远期生存。

CAR-T治疗在Allo-HSCT后复发的R/R B-ALL患者中的疗效如何呢？2020年苏州大学附属第一医院发表于BMT杂志的一项研究表明，在移植后复发的B-ALL患者（n=28）中，靶向CD19 CAR-T疗法组（n=13）和供者淋巴细胞输注（DLI）组（n=15）的MRD阴性CR率分别为61.5和13.3%，中位OS分别为9.5和5.5个月。北京大学人民医院黄晓军教授团队的一项研究表明，移植后复发的B-ALL患者接受CAR-T治疗的CR率达到85.7%，获得CR的患者中位OS为12.7个月。徐开林教授表示，CAR-T的疗效在移植后复发的B-ALL患者中显著优于DLI；对于CAR-T疗法在预防Allo-HSCT后ALL的复发中的获益，目前还需要更多临床试验的进一步探索。

哪类R/R B-ALL患者优先考虑接受CAR-T序贯Allo-HSCT的治疗呢？徐开林教授讲解道，伴有以下因素的R/R B-ALL患者在CAR-T治疗后达到完全缓解时，应考虑桥接Allo-HSCT：疾病因素：①高肿瘤负荷状态，如中枢神经系统状态3级（CNS-3，脑脊液白细胞计数≥5个/μL，可见原始淋巴细胞）和髓外疾病，②CAR-T治疗后MRD持续阳性或阴性后再次复阳，③靶抗原阴性的恶性克隆持续存在，④CAR-T治疗前已接受过移植，⑤伴有TP53、MLL突变，⑥混合谱系白血病等；CAR-T相关因素：①患者体内CAR-T细胞耗竭或CAR-T细胞表面耗竭分子标志物的增加，②B细胞障碍和低丙种球蛋白血症消失等；患者自身因素：先前接受过同种CAR-T治疗或接受过多次CAR-T治疗等。

R/R B-ALL患者接受CAR-T治疗后桥接Allo-HSCT的时机如何选择呢？徐开林教授讲解道，接受CAR-T治疗的R/R B-ALL患者，大多于CAR-T细胞输注后1个月内达到CR，且达到MRD阴性；CAR-T治疗相关的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）一般于输注后3-4周内解决；CAR-T治疗后ALL的复发有不少病例是在输注后的6个月内发生；因此，桥接Allo-HSCT的时机应在CAR-T输注后的3-6个月内，其中MRD和嵌合抗原受体扩增水平检测是十分重要的考量因素。

小结

徐开林教授总结道，CAR-T序贯allo-HSCT能够显著改善R/R B-ALL患者的远期生存；对于移植后复发的B-ALL患者，CAR-T疗法的疗效也显著优于DLI，能够为患者带来二次移植更大的可能；移植后CAR-T治疗对预防疾病的复发的意义还需要更多的试验支持。总体而言，CAR-T与Allo-HSCT的联合使用显著改善了R/R B-ALL患者的生存。