2023 CASH｜黄慧强教授：NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状

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尽管NK/T细胞淋巴瘤在亚洲人群中相对常见，但仅占所有类型淋巴瘤的6%。NK/T细胞淋巴瘤早期与晚期的治疗方式显著不同，早期是以放化疗为主的综合治疗，晚期则以化疗联合靶向治疗和移植为主。那么，随着靶向药物的不断进展，NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状如何呢？中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授以“NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状”为题，从以下三个方面进行了讲解。

黄慧强 教授

主任医师、博士生导师、教授

中山大学肿瘤防治中心大内科副主任

中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

CSCO甲状腺癌专委会主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委

中国抗癌协会第二届血液病转化医学专业委员会常务委员

化疗方案的探索

美国国家综合癌症网络（NCCN）淋巴瘤指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤指南均提示，化疗在NK/T细胞淋巴瘤中仍有重要地位；NK/T细胞淋巴瘤首选方案包括SMILE方案（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋天冬酰胺酶和依托泊苷）、P-Gemox方案（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）、DDGP方案（顺铂、地塞米松、吉西他滨、培门冬酶）和AspaMetDex方案（左旋门冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松）。黄慧强教授讲解道，在晚期NK/T细胞淋巴瘤患者中，大剂量甲氨蝶呤未能满足淋巴瘤中枢神经系统侵犯的预防和治疗；既往研究表明，DDGP方案略优于SMILE方案的疗效，P-Gemox方案与AspaMetDex方案的疗效相当，但P-Gemox方案的安全性更好，患者可在门诊完成治疗；目前化疗在NK/T细胞淋巴瘤中的疗效探索已达“顶点”，晚期患者远期生存率50%-60%，因此需要更新更好的治疗方案改善生存。

靶向药物的探索

PD-1单抗联合表观遗传学药物

基础研究表明，表观遗传学药物能够靶向肿瘤发生发展过程中的基因组，与免疫药物和细胞毒性药物存在协同效应；组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺与PD-1单抗能协同增强NK/T细胞淋巴瘤中T细胞趋化因子的表达，增强γ干扰素的应答。基于基础研究的支持，黄慧强教授团队于2020年ASH大会上首次公布了西达本胺联合信迪利单抗用于复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的疗效结果（SCENT-1试验），37例患者的总缓解率（ORR）达到60%，其中完全缓解（CR）率为49%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为16和28.5个月。黄慧强教授表示，该研究中CR和部分缓解（PR）患者的OS已超过3年；此外PDL1阳性联合分数（CPS）≥30的患者更能获益于西达本胺联合信迪利单抗，＜30的部分患者也能获益于该方案；总体而言，西达本胺联合信迪利单抗在复发难治性NK/T细胞淋巴瘤患者中取得了前所未有的临床协同疗效结果，显著优于单纯化疗方案疗效。

西达本胺联合信迪利单抗在初治患者中的疗效如何呢？黄慧强教授团队于2021年ASH大会首次公布了西达本胺联合信迪利单抗序贯P-Gemox方案在初治NK/T细胞淋巴瘤患者中的疗效数据（SCENT-1试验），结果表明NK/T细胞淋巴瘤早期（I-II期）患者（n=20）和晚期（III-IV）患者（n=7）接受西达本胺联合信迪利单抗序贯P-Gemox方案后的ORR均为100%，其中CR率分为90%和87.5%。黄慧强教授表示，无论是早期还是晚期，西达本胺联合信迪利单抗在初治NK/T细胞淋巴瘤患者中均取得了显著疗效，初步生存分析表明，西达本胺联合信迪利单抗序贯P-Gemox的OS和PFS显著优于历史对照P-Gemox组。

去甲基化药物（HMA）是另一类常见的表观遗传学药物。黄慧强教授团队于2022年ASH大会上首次公布了PD-1单抗联合HMA用于PD-1+西达本胺治疗后复发难治性NK/T细胞淋巴瘤患者的疗效数据。结果表明，27例患者的ORR为59.1%，其中CR率为45.5%。黄慧强教授表示，去甲基化药物地西他滨和阿扎胞苷在复发难治性NK/T细胞淋巴瘤患者中的疗效相当；总体而言，PD-1单抗联合HMA是复发难治性NK/T细胞淋巴瘤患者可以考虑新的治疗选择，目前正在探索PD-1与双表观调节方案治疗NKT淋巴瘤的治疗疗效和安全性。

PD-1单抗联合化疗

接受单纯化疗的NK/T细胞淋巴瘤患者远期生存率为50%-60%，那么PD-1单抗联合化疗在此类患者中的疗效如何呢？2022年ASH大会公布了中山大学肿瘤医院信迪利单抗联合P-Gemox方案治疗初治进展期的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者的II期临床试验结果（NCT04127227），数据表明，24例病情可评估患者的ORR为100%，CR率为87.5%，中位随访16.7个月，中位OS和PFS均未达到，安全性可控。黄慧强教授表示，与单纯化疗相比，PD-1单抗联合P-Gemox方案在NK/T细胞淋巴瘤患者中疗效显著；此外有研究表明，PD-1单抗联合化疗在NK/T细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征（NKTCL-HLH）中的疗效优于单纯化疗，强调必须HLH控制后，才能试用上述含PD-1单抗的免疫靶向治疗方案。

异基因造血干细胞移植的探索

对于异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）在结外NK/T细胞淋巴瘤患者中的探索，2022年ASH大会公布了一项接受Allo-HSCT的结外NK/T细胞淋巴瘤患者的生存分析数据，结果表明，在纳入的137例患者中，大部分在移植前接受了门冬酰胺酶方案的治疗，移植后1年和3年PFS率分别为55.5%和48.6%，1年和3年OS率分别为66.6%和55.6%，1年和3年累积非复发死亡率（NRM）分别为15.3%和17.8%。黄慧强教授表示，该回归性分析表明，接受门冬酰胺酶方案达到CR的NK/T细胞淋巴瘤年轻患者应考虑接受Allo-HSCT以改善远期生存；此外其他研究表明，移植前曾用过PD-1单抗治疗的患者，不会明显增加后续Allo-HSCT移植物抗宿主病发生率。

小结

黄慧强教授总结道，在初治NK/T细胞淋巴瘤患者中，化疗的地位不可取代，免疫药物联合化疗的疗效优于单纯化疗；在复发难治性NK/T细胞淋巴瘤患者中，免疫联合表观遗传学药物显著改善了此类患者的生存；对于年轻NK/T细胞淋巴瘤患者，其在治疗缓解后应考虑造血干细胞移植，包括异基因造血干细胞移植。