旧抗体，新认识：系统性红斑狼疮自身抗体研究进展 | 最新综述

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系统性红斑狼疮（SLE）具有最复杂和最多样化的自身抗体。2015年之前发表的自身抗体目录确定SLE中至少有180种不同的特异性自身抗体。目前为止，这个数字已上升至超过200个。尽管SLE中描述了大量的自身抗体，并且临床迫切需要精准的疾病生物标志物，但仅有少数自身抗体被用于SLE的常规诊断。这可能是因为与许多自身抗体相关的临床特征尚未被精确描述，它们的诊断价值与常规使用的SLE自身抗体相比优势有限，或者可能缺乏标准化的检测方法。

为了发现更多自身抗体并将其转化为有助于阐明疾病机制和明确诊断的工具，需要新的策略和创新的假设来识别SLE中具有临床意义的自身抗体。本文将综述SLE相关自身抗体的最新研究进展。

“旧”抗体，新认识

抗dsDNA抗体与治疗应答有关

抗dsDNA抗体是传统意义上被用来监测SLE疾病活动度和狼疮肾炎的生物标志物，但最近的一项研究提示抗dsDNA抗体还与狼疮肾炎患者的治疗应答有关。研究中，实现完全缓解的增殖性狼疮肾炎患者的几种自身抗体显著下降，包括抗dsDNA抗体、抗c1q抗体、抗染色质抗体、抗sm抗体和抗核糖体P蛋白抗体。而这些抗体水平在部分应答和无应答的增殖性狼疮肾炎患者以及膜性狼疮肾炎患者中保持相对稳定。这就提示这些自身抗体可能在狼疮肾炎的发病机制中发挥作用，并可能是治疗应答的早期生物标志物。

IgA型自身抗体或可提示SLE发病

肠道通透性较高和微生物异位定植与自身免疫的发展有关。最近的研究表明，在狼疮易感小鼠中，粪便IgA转化为核抗原可以早于疾病发展出现。Gudi等人在SLE患者的粪便中发现抗dsDNA抗体和抗核抗体（统称为核抗原）的IgA型自身抗体水平升高。而粪便中IgA的丰度和对核抗原（特别是IgA1）的应答性与肠道通透性标志物zonulin蛋白的水平相关。因此，IgA型自身抗体水平异常或可归因于SLE患者近端肠道上皮的屏障功能受损以致肠道通透性改变。确定粪便或血液循环中IgA型自身抗体在临床前SLE中出现的时间节点及其与IgG型自身抗体的相关性，可能为了解肠道通透性和微生物异位定植在SLE发生和/或进展中的作用提供重要线索。

新抗体，初认识

已发现SLE中有多种针对分泌蛋白和细胞外蛋白的自身抗体，例如针对细胞因子、凝血因子、DNA酶和细胞外受体的抗体等。为了发现针对细胞外蛋白和分泌蛋白的新型自身抗体，Wang等开发了快速细胞外抗原分析（REAP）。在SLE患者中，借助REAP发现了84种蛋白质的自身抗体，包括已知的（如IL-6、I型干扰素、IL-1α和TNF-α）和新的自身抗原，例如细胞因子（IL-4、IL-16和IL-33）、趋化因子（CXCL3、CCL8、CCL22和CCL4L1）、生长因子（VEGF-B和FGF-21）和免疫调节蛋白（CD44、FAS、PD-L2、BTNL8和B7-H4）等。但由于这些自身抗体的出现率较低，还无法与临床建立关联。

最近在30%的SLE患者中发现了内切酶DNase1L3的自身抗体。DNase1L3负责清除凋亡和坏死细胞释放的染色质。该酶的遗传缺陷与人类和小鼠SLE和狼疮样疾病的发展相关。研究还在SLE患者中发现了针对线粒体的超氧化物歧化酶2（SOD2）的IgG2抗体。有趣的是，抗SOD2抗体滴度仅在SLE诊断后的第一个月出现升高，随着时间的推移逐渐下降。在狼疮肾炎患者中，抗SOD2抗体的减少与蛋白尿的减少一致，提示这一抗体或能反映治疗应答。

SLE中相关自身抗体众多，但有些自身抗体可能是冗余的，因为它们仅描述了SLE的常见致病途径或由于交叉反应而被检测到。识别SLE中关键的疾病驱动自身抗体对于了解疾病的病因和设计针对自身反应性B细胞的精确治疗至关重要。

参考文献：Gómez-Bañuelos E, Fava A, Andrade F. An update on autoantibodies in systemic lupus erythematosus[J]. Curr Opin Rheumatol. 2023 Mar 1;35(2):61-67. doi: 10.1097/BOR.0000000000000922. Epub 2022 Dec 22. PMID: 36695053; PMCID: PMC9881844.