从海内外指南角度看应对SCLC患者骨髓抑制的重要性与必要性

小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的13%-17%1,2，由于恶性程度较高，早期极易发生远处转移，多数患者确诊时已为晚期，预后极差。本文将梳理、解读国内外权威指南中SCLC最新系统治疗策略，并剖析化疗引发的骨髓抑制（CIM）带来的影响及应对策略。

靶免时代下，化疗仍是SCLC系统治疗基石

虽然靶向治疗及免疫疗法在包括非小细胞肺癌（NSCLC）等瘤种中取得了长足的进步，显著延长了部分肿瘤患者的生存，但两者在小细胞肺癌（SCLC）领域中的进展有限。

对于局晚期患者，无论是美国国家综合癌症网络（NCCN）还是中国临床肿瘤学会（CSCO）编撰、发表的SCLC指南，均推荐依托泊苷联合铂类的治疗方案作为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者的系统治疗2,3。与此同时，免疫治疗在LS-SCLC中的应用也受到了广泛的关注。目前，ADRIATIC研究、SHR-1316-Ⅲ-302研究以及NRG-LU005研究等正积极探索以免疫疗法为基础的治疗方案在LS-SCLC中的疗效与安全性2。

而相较于局限期患者，免疫疗法已在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗中取得了显著的成果，使得该患者群体的治疗选择也更加多样化。阿替利珠单抗与度伐利尤单抗分别凭借IMPOWER133和CASPIAN研究获得了NCCN及CSCO的SCLC指南一致推荐，用于一线治疗ES-SCLC2,3。

图1  NCCN SCLC指南中ES-SCLC一线治疗推荐

值得注意的是，虽然免疫治疗的加入改善了ES-SCLC患者的生存获益，但化疗仍是ES-SCLC治疗的主旋律，始终贯穿于ES-SCLC一线及后线治疗。

注重CIM，为SCLC患者生存及生活质量“保驾护航”

骨髓抑制是化疗药物的常见血液学毒性，超80%的化疗药物可能通过诱导造血干细胞衰老、凋亡以及损伤造血微环境等途径导致CIM的发生4。CIM的严重程度与持续时间与化疗药物的类型、剂量以及患者自身身体状况等相关，以血小板减少为例，接受紫杉类、蒽环类、铂类或者吉西他滨为基础的化疗方案的肿瘤患者，其血小板减少症的发生率依次递增5。

CIM对患者生活及治疗的影响是多维度的。由于CIM的发生，患者可能出现免疫力下降、危机生命的感染以及严重出血等，进而可能导致其与健康相关的生活质量（HRQoL）降低，医疗支出进一步加剧6，7。研究显示，12个月内，发生≥3级CIM的患者的门诊次数及医疗支出均显著高于无≥3级CIM的患者（门诊次数：10.7次 vs 7.7次，p＜0.001；医疗支出：40,896美元 vs 33,361美元，p＜0.01）7。在治疗方面，CIM的发生可能导致化疗剂量的减少、治疗的延迟，从而影响抗肿瘤治疗的疗效及患者获益7，因此，降低CIM的发生率对SCLC患者的抗肿瘤治疗具有重要意义。

目前，2022年版《CSCO小细胞肺癌指南》推荐在含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂（ICI）一线治疗或拓扑替康二线治疗ES-SCLC时，曲拉西利或G-CSF可作为预防应用（2A类证据，Ⅱ级推荐），以减少CIM发生率2。同时，海外权威指南《NCCN小细胞肺癌临床诊治指南》与《NCCN造血生长因子临床实践指南》亦给出了相似的推荐：可在采用含铂/依托泊苷±ICI或含拓扑替康的方案治疗ES-SCLC前应用曲拉西利或G-CSF3，8。

全新机制，全面守护，曲拉西利开启全系骨髓保护“新时代”

海内外权威指南对于曲拉西利的推荐，源自于其在G1T28-02、G1T28-05以及G1T28-03研究及汇总分析中的亮眼成绩——曲拉西利在保护骨髓造血干/祖细胞的同时，降低了主要血液学不良事件（MAHE）的累积发生率及风险，改善了患者HRQoL，且不影响抗肿瘤治疗的疗效9，10。

G1T28-02等3项研究的汇总分析显示，较安慰剂对照，曲拉西利的应用显著降低了SCLC患者的严重中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热、3/4级贫血以及3/4级血小板减少的发生率，并使包括全因住院等在内的主要血液不良事件（MAHE）的发生风险下降64.5%9，10。由于贫血等不良事件（AE）的减少，相应的AE管理支出相应减少。研究显示，ES-SCLC一线化疗前使用曲拉西利，AE管理成本节省50,307美元11。此外，使用曲拉西利的患者的HRQoL较安慰剂组患者更好9。

图2  G1T28-02等3项研究汇总分析中曲拉西利对骨髓细胞的保护作用9

在关注曲拉西利对骨髓细胞的保护作用的同时，其对抗肿瘤治疗的影响亦受到临床医师及患者的关注。G1T28-02等3项研究的汇总分析显示，曲拉西利不会影响抗肿瘤治疗的疗效。其治疗组与安慰剂组的客观缓解率（49.1% vs 51.8%）、中位缓解持续时间（5.7个月 vs 4.6个月）、中位无进展生存期（5.3个月 vs 5.0个月）以及中位总生存期（10.6个月 vs 10.6个月）相似9。此外，G1T28-02研究提示，与安慰剂组相比，曲拉西利组的化疗剂量强度更高，化疗剂量降低及延迟化疗的比例更低12。

良好的保护效果源自其独特的作用机制——曲拉西利可将造血干/祖细胞短暂地停滞在G1期，减少其暴露于化疗后的DNA损伤和细胞凋亡，降低化疗药物对骨髓细胞的损伤2。曲拉西利的全系骨髓保护效用并不局限于SCLC，研究者正积极探索其在NSCLC、三阴性乳腺癌以及结直肠癌中的骨髓保护及生存改善作用，以期为更多实体瘤患者保驾护航。

参考资料

1. 原发性肺癌诊疗指南2022年版.

2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022年版.

3. 美国国家综合癌症网络（NCCN）小细胞肺癌诊疗指南2023年V3版.

4. 中国临床肿瘤学会( CSCO) 中西医结合专家委员会.抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(11):1020-1027.

5. Wu Y, Aravind S, Ranganathan G, et al. Anemia and thrombocytopenia in patients undergoing chemotherapy for solid tumors: a descriptive study of a large outpatient oncology practice database, 2000-2007. Clin Ther. 2009;31 Pt 2:2416-2432.

6. Crawford J, Dale DC, Lyman GH. Chemotherapy-induced neutropenia: risks, consequences, and new directions for its management [published correction appears in Cancer. 2004 May 1;100(9):1993-4]. Cancer. 2004;100(2):228-237.

7. Goldschmidt J, Monnette A, Shi P, et al. Burden of chemotherapy-induced myelosuppression among patients with ES-SCLC in US community oncology settings. Future Oncol. 2022;10.2217/fon-2022-0754.

8. 美国国家综合癌症网络（NCCN）造血生长因子临床实践指南2023年V1版.

9. Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Effects of Trilaciclib on Chemotherapy-Induced Myelosuppression and Patient-Reported Outcomes in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: Pooled Results from Three Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studies. Clin Lung Cancer. 2021;22(5):449-460.

10. Dómine Gómez M, Csőszi T, Jaal J, et al. Exploratory composite endpoint demonstrates benefit of trilaciclib across multiple clinically meaningful components of myeloprotection in patients with small cell lung cancer. Int J Cancer. 2021;149(7):1463-1472.

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12. Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial. Ann Oncol. 2019;30(10):1613-1621.