HER2突变NSCLC的星星之火——几种主流策略

作者：赵浩丞 乐清市人民医院

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HER2（又称ERBB2）是一种具有细胞内酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体，ERBB家族的成员之一。HER2变异包括HER2突变、HER2扩增和HER2过表达，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2也是明确的致癌驱动基因。人表皮生长因子受体2（HER2）突变发生于2%的肺癌，能够导致EGFR信号传导增强，促进肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。

HER2突变晚期NSCLC是NSCLC中预后较差的类型，HER2突变肺癌仍然是任何特异性靶向治疗的“孤儿“，存在着很多未解之谜，留给我们临床医生去探索和解决。今天，来和大家介绍目前HER2突变NSCLC的几种主流策略。

吡咯替尼

一项多中心、开放标签、单臂II期研究探索了吡咯替尼在HER2突变晚期肺腺癌铂类化疗后进展的疗效[1]。

方法：吡咯替尼 400mg qd，早餐后30 min内连续口服吡咯替尼，剂量为400 mg/d，为期21天，直到疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。

结果：2016年10月20日至2018年12月10日期间，86例患者接受筛查，60例患者接受吡咯替尼单药治疗。基线时，58例（96.7%）患者为IV期，25例（41.7%）患者接受至少2线化疗。2019年6月20日数据截止时，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）为30.0%（95%CI，18.8%-43.2%）。不同HER2突变类型患者的所有亚组均显示出良好的ORR。脑转移患者和无脑转移患者的ORR类似（25.0%和31.3%）。中位无进展生存期（PFS）为6.9个月（95%CI，5.5～8.3个月）。中位总生存期（OS）为14.4个月（95%CI，12.3～21.3个月）。28.3%患者发生3级或4级的治疗相关不良事件，最常见的是腹泻（20.0%；均为3级）。无治疗相关死亡事件。

结论：吡咯替尼在HER2突变NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。

阿法替尼

阿法替尼的主要作用于EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2） 和 HER4（ErbB4）的激酶共价结合区域，可不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，导致 ErbB 信号下调，抑制肿瘤生长。

The Oncologist 杂志发表的一项真实世界研究探索了阿法替尼在HER2突变肺腺癌中的疗效[2]。

结果：该研究纳入32例多线治疗失败后HER2突变肺癌患者，阿法替尼组的ORR和疾病控制率（DCR）分别为15.6%（95%CI，5.9%-33.6%）和68.8%（95%CI，49.9%-83.3%）。28例患者（87.5%）经阿法替尼治疗后发生疾病进展。所有患者和应答者的中位PFS分别为3.2个月（95%CI，2.0-4.5个月）和7.6个月（95%CI，3.8-11.5个月）。在1例G776DelinSVC突变的患者中观察到最长的PFS（12.0个月）。总体生存数据尚不成熟。不同的HER2错义突变对阿法替尼也表现出不同的敏感性；尤其是G778_P780DUP和G776DelinSVC这两个非YVMA外显子20插入患者，从阿法替尼中获得了比其他变异体更大的获益。该研究结果也提示了HER2突变肺癌的异质性。在未来的诊疗模式中，根据HER2变异和共突变的模式筛选患者可能有助于识别有效的抗HER2治疗。

帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛三联方案

该三联方案最初来自HER2突变的乳腺癌的治疗策略。该策略主要来自一项多中心、非随机II期IFCT 1703-R2D2研究[3]。

方法：患者分别接受帕妥珠单抗负荷剂量840mg和420mg；曲妥珠单抗负荷剂量为8mg/kg，后续为6mg/kg；和多西他赛，每3周75mg/m2。主要终点是ORR。其他终点包括缓解持续时间、PFS和安全性。

结果：45例患者入组接受治疗。中位年龄64.5岁（范围31～84岁），35%患者为吸烟者，72%患者为女性，15%患者ECOG评分为2，30%患者有脑转移。ORR为29%，病情稳定（SD）患者占比58%。中位PFS为6.8个月（95%CI，4.0～8.5）。在确认缓解的患者中，中位缓解持续时间为11个月（95%CI，2.9～14.9）。64%的患者观察到3/4级治疗相关不良事件，无患者因不良事件中断治疗。最常见的3级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少（33%）、腹泻（13%）和贫血（9%）。研究提示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛三联疗法治疗HER2突变晚期NSCLC可行、有效。

T-DM1

T-DM1通用名为注射用恩美曲妥珠单抗；T-DM1是将经典的抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成，具有“魔法子弹”靶向肿瘤细胞的杀伤特点，可向HER2阳性癌细胞直接递送强效化疗药物。通过抗体部分来识别癌细胞表面的特殊蛋白，从而把强化疗药定向准确地投放到肿瘤部位，既可以充分发挥靶向药物的作用，又能进行化疗杀伤作用，并可同时限制健康组织免受其害。

主要研究为一项II期临床研究，探索了T-DM1治疗HER2过表达转移性NSCLC的疗效[4]。

方法：符合条件患者为HER2过表达NSCLC。根据HER2 IHC（2+，3+）将患者分为队列。所有患者每3周静脉注射T-DM1 3.6mg/kg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是研究者确定的ORR。

结果：49例患者接受T-DM1治疗（29例IHC2+，20例IHC3+）。在IHC2+队列中没有观察到应答。在IHC3+队列中观察到4例患者达到部分缓解（ORR 20%；95%CI 5.7-43.7%）。IHC2+队列和3+队列的临床获益率分别为7%和30%。应答者的应答时间分别为2.9、7.3、8.3和10.8个月。4例应答者中有3例患者为HER2基因扩增。

研究提示，T-DM1在HER2过表达（IHC3+）的晚期NSCLC患者中显示明显的活性，但仍需要进一步的探索，以细化T-DM1的目标人群。

明星药物，DS-8201

DS-8201， trastuzumab deruxtecan， T-DXd是二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶I抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成。

主要研究是DESTINY-Lung01。DESTINY-Lung01一项开放标签、多中心、多队列II期临床研究，在不可切除和/或转移性非鳞NSCLC患者的2个队列：1、HER2过表达（免疫组化2+或3+）队列；2、HER2突变NSCLC队列；主要在两个队列中评估DS-8201的疗效。主要终点为ICR（独立中央审查委员会）评估的ORR。

1、HER2过表达（免疫组化2+或3+）队列[5]

方法：给予HER2过表达转移性NSCLC患者T-DXd 6.4mg/kg，每3周治疗一次。ICR评估的主要终点为ORR（CR+PR）。其他终点是DCR（CR+PR+SD）、缓解持续时间（DOR）、PFS和安全性。

结果：截至2020年5月31日，49例患者接受T-DXd。其中， HER2 IHC2+占79.6%，HER2 IHC3+占20.4%。91.8%患者既往接受过铂类化疗，73.5%患者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗。

ICR确认ORR为24.5%（95%CI，13.3%-38.9%），其中1例患者达到CR，11例患者达到PR；IHC2+患者的ORR为25.6%（95%CI，13.0%-42.1%）；IHC3+患者的ORR为20.0%（95%CI，2.5%-55.6%），中位PFS为5.4个月（95% CI: 2.8-7.0）。中位DOR为6.0个月（95%CI，3.2-NE月）；DCR为69.4%（95%CI，54.6%-81.8%）。

2、HER2突变NSCLC队列[6]

方法：给予HER2突变NSCLC转移患者T-DXd（每千克体重6.4mg）。主要研究终点是由独立中央审查评估的ORR。次要研究终点包括缓解持续时间、PFS、OS和安全性等。

结果：共91例患者入组。中位随访时间13.1个月（0.7～29.1）。中位缓解持续时间为9.3个月（95%CI，5.7～14.7）。中位PFS为8.2个月（95%CI，6.0～11.9），中位OS为17.8个月（95%CI，13.8～22.1）。安全性与既往研究基本一致；46%患者发生3级及以上治疗相关不良事件，最常见的事件是中性粒细胞减少（19%）。26%患者发生治疗相关间质性肺病，2例患者死亡。研究提示，DS-8201在既往经治HER2突变型NSCLC患者中显示出持久的抗癌活性。

对于HER2突变的NSCLC的探索一直未停止。目前的治疗策略虽然犹如星星之火，但层出不穷的创新药物，也让我们看到了燎原之势。

参考文献：

[1] Zhou C， Li X， Wang Q， et al. Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter， Open-Label， Single-Arm， Phase II Study. J Clin Oncol. 2020 Aug 20;38（24）:2753-2761. doi: 10.1200/JCO.20.00297. 

[2] Fang W， Zhao S， Liang Y， et al. Mutation Variants and Co-Mutations as Genomic Modifiers of Response to Afatinib in HER2-Mutant Lung Adenocarcinoma. Oncologist. 2020 Mar;25（3）:e545-e554. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0547.

[3] Mazieres J， et al. Combination of Trastuzumab， Pertuzumab， and Docetaxel in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2Mutations: Results From the IFCT-1703 R2D2 Trial. J Clin Oncol. 2022 Jan 24:JCO2101455. doi: 10.1200/JCO.21.01455.
[4] Peters S， Stahel R， Bubendorf L， et al. Trastuzumab Emtansine （T-DM1） in Patients with Previously Treated HER2-Overexpressing Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Efficacy， Safety， and Biomarkers. Clin Cancer Res. 2019 Jan 1;25（1）:64-72. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1590. 

[5] OA04.05 - Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Overexpressing Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Interim Results of DESTINY-Lung01. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31， 2021. DOI: 10.1016/j.jtho.2021.01.285

[6] Li BT， Smit EF， Goto Y， et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 18. doi: 10.1056/NEJMoa2112431.