口服抗凝药物在肿瘤相关静脉血栓形成中的应用，来看指南怎么说

作者：蓝鲸晓虎

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静脉血栓栓塞 (VTE)是恶性肿瘤患者的高危风险事件，恶性肿瘤相关血栓形成（CAT）约占所有 VTE 病例的15-25%，其严重程度和致死率高于一般人群。

➤恶性肿瘤患者发生 VTE 的风险是非恶性肿瘤患者的4-7倍。

➤VTE可能是隐匿性恶性肿瘤的首发临床表现。约4%的患者在 VTE 诊断后1个月内发现恶性肿瘤，约6%的患者在1年内发现恶性肿瘤。

➤与非恶性肿瘤患者相比，恶性肿瘤患者致死性肺栓塞（PE）的发生率高3倍。与非恶性肿瘤患者相比，恶性肿瘤患者在抗凝治疗期间VTE复发风险高3.2倍，严重出血风险高2.2倍。

➤恶性肿瘤常与其他VTE危险因素如制动、留置中心静脉导管、化疗、放疗、手术并存。

➤与无肿瘤的患者相比，恶性肿瘤患者发生上肢深静脉血栓形成（DVT）的风险增加43倍，在留置中心静脉导管的情况下尤为常见；未留置中心静脉的恶性肿瘤患者发生上肢DVT的风险也增加18倍。

➤恶性肿瘤是内脏静脉血栓形成的常见风险因素，发生内脏VTE最常见的癌种是肝癌、胆囊癌和胰腺癌。

➤脑静脉血栓形成也可能是实体瘤的首发临床表现，尤其是脑肿瘤或骨髓增殖性肿瘤。

CAT的治疗

➤低分子量肝素 vs 维生素K拮抗剂

低分子量肝素（LMWH）长期以来被用于CAT的标准治疗药物。基于多项随机对照研究证据，LMWH在预防 VTE 复发方面比维生素K拮抗剂（VKA）更有效，且严重出血的发生率与VKA相似：

CANTHENOX研究：在3个月随访期间，与 VKA相比，依诺肝素（1.5 mg/kg/d）的严重出血事件较少 (7.0%vs 16.0%，p = 0.09)，VTE复发率相似 (2.8%vs 4.0%)。

CLOT研究：在6个月随访期间，与VKA 相比，达肝素钠（200 IU/kg/d，持续1个月，随后150 IU/kg/d）与 VTE 复发减少52%相关（9% vs 17%; HR 0.48, 95%CI 0.30–0.77），严重出血发生率相似 (6% vs 4%，p = 0.27)。

ONCENOX研究：在依诺肝素1.0 mg/kg，bid初始治疗后，患者分别接受依诺肝素1.0 mg/kg/d、依诺肝素1.5 mg/kg/d或华法林治疗6个月。与VKA相比，依诺肝素组有50例患者在治疗期间发生复发性VTE（6.9% vs 6.3% vs 10.0%）。依诺肝素1.0 mg/kg/d组、依诺肝素1.5 mg/kg/d组和VKA组分别有6.5%、11.1%和2.9%的患者发生严重出血。

CATCH研究：与VKA相比，亭扎肝素175 IU/kg/d与6个月VTE 复发率非显著降低有关 (7.2% vs 10.5%；HR 0.65，95%CI 0.41-1.03) ，而严重出血发生率相似 (2.7% vs 2.4%；HR 0.89，95%CI 0.40-1.99)。

➤直接口服抗凝剂

直接口服抗凝剂（DOACs）是一类作用于特定凝血因子（Xa、凝血酶）的药物。DOACs 起效迅速，给药后2小时内达到血浆峰浓度水平；半衰期相对较短，通常在末次给药后12-24小时内达到血浆谷浓度。DOACs的肾脏和肝脏清除率各异，在终末期肾病或肝损伤的患者中用药应谨慎。

DOACs均以转运蛋白P-gp为底物，阿哌沙班和利伐沙班也通过细胞色素P450（特别是CYP3A4）进行肝脏代谢。P-gp或CYP3A4抑制剂合并用药可导致DOAC血浆浓度升高，而与P-gp或CYP3A4诱导剂合用可导致血浆浓度降低。

消化道肿瘤患者的VTE发生率高于其它类型的恶性肿瘤，然而消化道恶性肿瘤患者的出血风险较高。今年发表的一篇meta分析比较了消化道肿瘤患者使用DOACs和LMWH治疗CAT的疗效和安全性，共纳入11项原始研究，2226例消化道肿瘤患者。结果显示：DOAC组和LMWH组的严重出血发生率无显著差异（相对风险 [RR]: 1.31；95%CI: 0.84-2.04；P = 0.23；I² = 41%）。DOAC组的临床相关非大出血发生率显著较高 (RR: 1.76；95%CI: 1.24-2.52；P = 0.002；I² = 8%)；各组VTE复发风险无显著差异 (RR: 0.72；95%CI: 0.49-1.04；P = 0.08；I² = 0%)。

➤DOACs在CAT预防和治疗中的地位

表1. DOACs在CAT急性期治疗中的指南推荐

ACCP，美国胸科医师学会；ASCO，美国临床肿瘤学会；ASH，美国血液学会；CrCl，肌酐清除率；ISTH，国际血栓与止血学会；ITAC，国际血栓与癌症防治倡议

表2. DOACs在非住院患者CAT预防中的指南推荐

参考文献：

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